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http://hdl.handle.net/1843/72774| Tipo: | Tese |
| Título: | Receptores RF-Amida envolvidos na ação estimulatória da kisspeptina sobre a secreção de prolactina em fêmeas |
| Autor(es): | Nayara Soares Sena Aquino |
| primer Tutor: | Raphael Escorsim Szawka |
| Resumen: | A kisspeptina (Kp), peptídeo pertencente à família RF-amida, é reconhecida como regulador chave da secreção de hormônio luteinizante (LH). A Kp também estimula a secreção de prolactina (PRL) via inibição dos neurônios tuberoinfundibulares dopaminérgicos (TIDA), que liberam dopamina (DA) na eminência mediana (EM). O receptor para Kp (Kiss1r), é expresso no hipotálamo de ratas mas não em neurônios TIDA. Por outro lado, a Kp é capaz de se ligar com alta afinidade ao receptor para neuropeptídio FF (NPFFR). Neste trabalho investigamos a participação de Kiss1r e NPFFR no efeito da Kp sobre a secreção de PRL e atividade dos neurônios TIDA em fêmeas. Inicialmente, avaliamos o efeito do antagonista de Kiss1r, Kp-234, administrado por via intracerebroventricular (i.c.v.), sobre a gênese dos picos de PRL e LH em ratas ovariectomizadas (OVX) tratadas com estradiol (OVX+E). A Kp-234 atenuou a fase inicial do pico de PRL e bloqueou totalmente o pico de LH induzido por estradiol, indicando o envolvimento da sinalização kisspeptina-Kiss1r nestes eventos fisiológicos. Em experimentos subsequentes, avaliamos o efeito da Kp-234 i.c.v. sobre a secreção de PRL e LH induzida por Kp-10 (fragmento biologicamente ativo de Kp) i.c.v. em ratas OVX+E. O tratamento com Kp-234 bloqueou os aumentos tanto de PRL quanto de LH induzidos pela Kp-10. Entretanto, a Kp-234 não impediu o efeito da Kp 10 de reduzir a atividade dos neurônios TIDA, determinada pela razão 3,4 dihidroxifenilacético (DOPAC)/DA na EM. Com intuito de comprovar o efeito do bloqueio de Kiss1r, a secreção de PRL e a expressão de tirosina hidroxilase (TH) e tirosina hidroxilase fosforilada na serina 40 (S40pTH) na EM foram avaliadas em camundongos com deleção do receptor Kiss1r, cujo receptor foi reinserido apenas nos neurônios GnRH (Kiss1r-/-R). Como resultado, o aumento da secreção de PRL estimulado pela Kp-10 i.c.v. em fêmeas wild type (WT) não ocorreu em camundongos Kiss1r-/-R, enquanto a razão S40pTH/TH não foi alterada pela Kp-10 em nenhum dos grupos experimentais. A participação do NPFFR no efeito da Kp-10 sobre a secreção de PRL foi avaliada utilizando-se o antagonista RF-9 i.c.v., o qual bloqueou a resposta da PRL enquanto potencializou a do LH. Diferentemente da Kp-234, entretanto, o RF-9 impediu a ação da Kp-10 sobre a DA e a razão DOPAC/DA na EM. Adicionalmente, o tratamento com o peptídeo relacionado à RF-amida 3 (RFRP-3) i.c.v., agonista de NPFFR, reproduziu a ação da Kp-10, elevando a secreção de PRL, aumentando os níveis de DA e reduzindo a razão DOPAC/DA na EM. Estes resultados revelam que a Kp e seu receptor Kiss1r participam da gênese do pico fisiológico de PRL induzido por estradiol em fêmeas. Além disso, a Kp parece regular a secreção de PRL de duas formas distintas: inibindo a atividade dos neurônios TIDA através da ligação ao NPFFR e de uma forma independente da DA via ativação de Kiss1r. |
| Abstract: | Kisspeptin (Kp), a member of RF-amide family, is recognized as a key component controlling the luteinizing hormone (LH) secretion. Kp also induces prolactin (PRL) secretion through inhibition of the tuberoinfundibular dopaminergic neurons (TIDA), which release dopamine (DA) in the median eminence (ME). The Kp receptor (Kiss1r) is expressed in the rat hypothalamus but not in TIDA neurons. On the other hand, Kp is able to bind with high affinity to the receptor for neuropeptide FF (NPFFR). We investigated the roles of Kiss1r and NPFFR in the effect of Kp on PRL secretion and on the activity of TIDA neurons in females. Initially, we evaluated the effect of the Kiss1r antagonist Kp-234, administrated intracerebroventricularly (i.c.v.), on the genesis of PRL and LH surges in ovariectomized (OVX) rats treated with estradiol (OVX+E). The Kp-234 attenuated the peak phase of the PRL surge and totally prevented the LH surge induced by estradiol, demonstrating the involvement of the kisspeptin-Kiss1r signaling in these physiological events. In subsequent experiments, we evaluated the effect of i.c.v. Kp-234 on secretion of PRL and LH induced by i.c.v. Kp-10 (biological active fragment of Kp) in OVX+E rats. Kp-234 abolished the increase in PRL and LH release induced by Kp-10. However, Kp-234 did not prevent the Kp-10 effect in reducing the activity of TIDA neurons, as determined by the 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC)/DA ratio in the ME. To further confirm the role of Kiss1r, PRL secretion and the expression of tyrosine hydroxylase (TH) and Ser40-phosphorylated TH (S40pTH) were evaluated in Kiss1r knockout mice, in which Kiss1r was reinserted only in GnRH neurons (Kiss1r-/-R). As result, the PRL increase stimulated by i.c.v. Kp-10 in wild type (WT) females was absent in Kiss1r-/-R mice, while the S40pTH/TH ratio in the ME was not changed by Kp-10 in any of the experimental groups. The participation of NPFFR in the effect of i.c.v. Kp-10 on PRL secretion was evaluated using the i.c.v. injection of the RF-9 antagonist, which inhibited the PRL response while potentiated the LH response to Kp-10. Nevertheless, unlike Kp-234, RF-9 prevented the effects of Kp-10 on DA and DOPAC/DA ratio in the ME. Furthermore, the treatment with the RF-amide related peptide 3 (RFRP-3), agonist of NPFFR, mimicked the Kp-10 actions, increasing the PRL secretion, enhancing DA and decreasing the DOPAC/DA ratio in the ME. These results show that Kp and its receptor Kiss1r play a role in the genesis of the physiological PRL surge induced by estradiol. Moreover, Kp seems to regulate the PRL secretion in two different ways: suppressing the activity of TIDA neurons through activation of NPFFR and in a DA-independent manner through Kiss1r. |
| Asunto: | Fisiologia Dopamina Estradiol Prolactina Kisspeptina |
| Idioma: | por |
| País: | Brasil |
| Editor: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Sigla da Institución: | UFMG |
| Departamento: | ICB - INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLOGICAS |
| Curso: | Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas - Fisiologia e Farmacologia |
| Tipo de acceso: | Acesso Aberto |
| metadata.dc.rights.uri: | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/ |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/72774 |
| Fecha del documento: | 12-may-2017 |
| Aparece en las colecciones: | Teses de Doutorado |
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