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http://hdl.handle.net/1843/76931
Type: | Artigo de Periódico |
Title: | Screening the Pathogen Box to Discover and Characterize New Cruzain and TbrCatL Inhibitors |
Other Titles: | Triagem da caixa de patógenos para descobrir e caracterizar novos inibidores de Cruzain e TbrCatL |
Authors: | Thalesdo Valle Moreira Luan Carvalho Martins Lucas Abreu Diniz Talita Cristina Diniz Bernardes Renata Barbosa de Oliveira Rafaela Salgado Ferreira |
Abstract: | Chagas disease and Human African Trypanosomiasis, caused by Trypanosoma cruzi and T. brucei, respectively, pose relevant health challenges throughout the world, placing 65 to 70 million people at risk each. Given the limited efficacy and severe side effects associated with current chemotherapy, new drugs are urgently needed for both diseases. Here, we report the screening of the Pathogen Box collection against cruzain and TbrCatL, validated targets for Chagas disease and Human African Trypanosomiasis, respectively. Enzymatic assays were applied to screen 400 compounds, validate hits, determine IC50 values and, when possible, mechanisms of inhibition. In this case, 12 initial hits were obtained and ten were prioritized for follow-up. IC50 values were obtained for six of them (hit rate = 1.5%) and ranged from 0.46 ± 0.03 to 27 ± 3 µM. MMV687246 was found to be a mixed inhibitor of cruzain (Ki = 57 ± 6 µM) while MMV688179 was found to be a competitive inhibitor of cruzain with a nanomolar potency (Ki = 165 ± 63 nM). A putative binding mode for MMV688179 was obtained by docking. The six hits discovered against cruzain and TbrCatL are of great interest for further optimization by the medicinal chemistry community |
Abstract: | A doença de Chagas e a tripanossomíase africana humana, causadas por Trypanosoma cruzi e T. brucei, respectivamente, representam desafios de saúde relevantes em todo o mundo, colocando 65 a 70 milhões de pessoas em risco cada. Dada a eficácia limitada e os efeitos colaterais graves associados à quimioterapia atual, novos medicamentos são urgentemente necessários para ambas as doenças. Aqui, relatamos a triagem da coleção Pathogen Box contra cruzaína e TbrCatL, alvos validados para a doença de Chagas e a tripanossomíase africana humana, respectivamente. Ensaios enzimáticos foram aplicados para rastrear 400 compostos, validar acertos, determinar valores de IC50 e, quando possível, mecanismos de inibição. Neste caso, 12 acertos iniciais foram obtidos e dez foram priorizados para acompanhamento. Os valores de IC50 foram obtidos para seis deles (taxa de acerto = 1,5%) e variaram de 0,46 ± 0,03 a 27 ± 3 µM. MMV687246 foi considerado um inibidor misto de cruzaína (Ki = 57 ± 6 µM), enquanto MMV688179 foi considerado um inibidor competitivo de cruzaína com uma potência nanomolar (Ki = 165 ± 63 nM). Um modo de ligação putativo para MMV688179 foi obtido por docking. Os seis hits descobertos contra cruzaína e TbrCatL são de grande interesse para otimização posterior pela comunidade de química medicinal |
Subject: | Doença de Chagas Transmissão de Doença Infecciosa Descoberta de Drogas |
language: | eng |
metadata.dc.publisher.country: | Brasil |
Publisher: | Universidade Federal de Minas Gerais |
Publisher Initials: | UFMG |
metadata.dc.publisher.department: | ICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIA |
Rights: | Acesso Aberto |
metadata.dc.identifier.doi: | https://doi.org/10.3390/pathogens12020251 |
URI: | http://hdl.handle.net/1843/76931 |
Issue Date: | 2023 |
metadata.dc.url.externa: | https://mdpi.com/2076-0817/12/2/251 |
metadata.dc.relation.ispartof: | Pathogens |
Appears in Collections: | Artigo de Periódico |
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