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http://hdl.handle.net/1843/77298| Type: | Tese |
| Title: | Papel de SOCS2 no controle da inflamação e do dano articular na artrite experimental |
| Authors: | Allysson Thiago Cramer Soares |
| First Advisor: | Fabiana Simão Machado |
| metadata.dc.contributor.advisor2: | Flávio Almeida Amaral |
| Abstract: | A Artrite Reumatoide (AR) é uma doença crônica articular que pode levar a danos irreversíveis através do processo inflamatório exacerbado nas articulações, incluindo ossos e cartilagem. Apesar de terapias atuais têm revolucionado o tratamento da AR, como os imunobiológicos bloqueadores da atividade de citocinas e de vias de sinalização intracelular, muitos pacientes não são responsivos, além de apresentarem elevado risco de infecções e desenvolvimento de tumores. Supressores de sinalização de citocinas (SOCS) são proteínas endógenas que regulam a sinalização de citocinas, homeostase e patogênese em várias doenças. No entanto, a interseção entre a fisiopatologia da AR e as vias de sinalização SOCS2 não estão bem elucidadas. No presente estudo, investigamos o papel de SOCS2 durante o desenvolvimento de um modelo experimental de artrite induzida por antígeno (AIA) induzida com albumina sérica bovina metilada (mBSA). Em camundongos do tipo selvagem (WT), a expressão de SOCS2 na articulação foi reduzida na fase inicial da artrite, com aumento progressivo em tempos posteriores ao desenvolvimento de AIA. No pico da inflamação, os camundongos SOCS2-/- apresentaram um número reduzido de células na cavidade articular. Entretanto, na fase tardia da AIA, os camundongos SOCS2-/- exibiram aumento na adesão e acúmulo de neutrófilos, macrófagos, células T CD4+, células T duplo positivas (CD4+CD8+) e células T duplo negativas (CD4- CD8-) no espaço intra-articular quando comparados aos animais WT, associados ao maior dano articular, perda de proteoglicanos e nocicepção. Esplenócitos de animais SOCS2-/- tiveram níveis elevados de IL-17 e IFN-g na fase tardia após serem reestimulados com mBSA. A inflamação persistente nos animais SOCS2-/- pode ser explicada por uma falha no processo de sua resolução, uma vez que, a deficiência de SOCS2, resultou em menor número de neutrófilos apoptóticos e redução da eferocitose na articulação. In vitro, macrófagos SOCS2-/- têm menor capacidade eferocítica em relação aos macrófagos WT. Além disso, o tratamento com a molécula pró-resolutiva LXA4 não alterou a capacidade eferocítica nos macrófagos SOCS2-/- quando comparados com macrófagos WT. Assim, demonstrando que SOCS2 desempenha um papel fundamental no controle da resposta inflamatória articular e seu potencial como um novo alvo terapêutico para doenças inflamatórias articulares. |
| Abstract: | Rheumatoid Arthritis (RA) is a chronic joint disease that can lead to irreversible damage through the exacerbated inflammatory process in the joints, including bone and cartilage. Although current therapies have revolutionized the treatment of RA, such as immunobiological blockers of cytokine activity and intracellular signaling pathways, many patients are not responsive, in addition to presenting a high risk of infections and tumor development. Cytokine signaling suppressors (SOCS) are endogenous proteins that regulate cytokine signaling, homeostasis and pathogenesis in various diseases. However, the intersection between RA pathophysiology and SOCS2 signaling pathways is not well elucidated. In the present study, we investigated the role of SOCS2 during the development of an experimental model of antigen-induced arthritis (AIA) induced with methylated bovine serum albumin (mBSA). In wild-type (WT) mice, the co-expression of SOCS2 was reduced during the development of AIA. At the peak of inflammation, SOCS2-/- mice showed a reduced number of cells in the joint cavity. However, in the late phase of AIA, SOCS2-/- mice exhibited increased adhesion and infiltration of neutrophils, macrophages, CD4+ T cells, double positive T cells (CD4+ CD8+) and double negative T cells (CD4- CD8- ) associated with greater joint damage, loss of proteoglycans and nociception. SOCS2-/-splenocytes showed high levels of IL-17 and IFNγ after being restimulated with mBSA. Despite similar levels of lipoxin (LXA4) in WT and SOCS2- /- mice, SOCS2 deficiency resulted in fewer apoptotic neutrophils and reduced efferocytosis. Efferocytosis capacity was decreased in SOCS2-/- macrophages, and pretreatment with LXA4 did not alter efferocytic capacity when compared to WT macrophages. The present study demonstrated the vital role of SOCS2 during development and resolution during AIA. Therefore, SOCS2 could be a new therapeutic target for inflammatory joint diseases. |
| Subject: | Bioquímica e imunologia Artrite Reumatoide Proteínas Supressoras da Sinalização de Citocina |
| language: | por |
| metadata.dc.publisher.country: | Brasil |
| Publisher: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Publisher Initials: | UFMG |
| metadata.dc.publisher.department: | ICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIA |
| metadata.dc.publisher.program: | Programa de Pós-Graduação em Bioquímica e Imunologia |
| Rights: | Acesso Aberto |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/77298 |
| Issue Date: | 28-Jul-2021 |
| Appears in Collections: | Teses de Doutorado |
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