Perfil inflamatório em modelo experimental da Doença de Alzheimer com dieta acrescida de colesterol
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Primeiro orientador
Membros da banca
Juliana Alves da Silva
Rodrigo Nicolato
Rodrigo Nicolato
Resumo
A doença de Alzheimer (DA) destaca-se como a principal etiologia da demência, caracterizada por uma deterioração progressiva da memória, das funções cognitivas, acompanhada de alterações comportamentais e prejuízo funcional. A complexa interação das cascatas neuroinflamatórias assume um papel fundamental no início e progressão da trajetória patológica da DA, orquestrada por uma miríade de fatores. Embora os mecanismos permaneçam indefinidos, evidências crescentes ressaltam um suposto nexo patológico que liga a desregulação do colesterol à DA. Este estudo se esforça para examinar o impacto do aumento da ingestão de colesterol nos índices inflamatórios em um modelo animal de DA. Camundongos machos e fêmeas com genótipo duplo transgênico APP / PS1 foram utilizados para modelar a DA, justapostos contra WT littermates como controles. A partir dos 6 meses de idade, os animais foram submetidos a uma dieta padrão ou a uma dieta equicalórica suplementada com 1,25% de colesterol por um período de dezoito semanas. Após a conclusão da intervenção dietética, os animais foram sacrificados e foram obtidas amostras abrangendo rins, baço, córtex pré-frontal, córtex, hipocampo e corpo estriado. Os mediadores inflamatórios foram avaliados utilizando Cytometric Bead Array (CBA) para um painel de citocinas compreendendo IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17 e TNF-α. Nossas descobertas revelam uma discrepância notável nas concentrações de TNF-α em amostras esplênicas, manifestando uma abundância maior no grupo controle em comparação ao grupo APP/PS1 após a suplementação de colesterol. No entanto, disparidades discerníveis nos parâmetros inflamatórios entre genótipos e regimes alimentares não foram evidentes em outros órgãos amostrados. Coletivamente, essas observações delineiam que a incorporação de 1,25% de colesterol não consegue provocar alterações perceptíveis no meio inflamatório no córtex pré-frontal, córtex, hipocampo e estriado. Por outro lado, uma redução evidente nos níveis de TNF-α no baço de animais afetados pela DA sublinha um potencial papel modulador do colesterol nas respostas inflamatórias periféricas no contexto da patogênese da DA. Portanto, nossas descobertas ressaltam a necessidade de elucidar ainda mais a intrincada interação entre o metabolismo do colesterol e a neuroinflamação no contexto da DA.
Abstract
Alzheimer's disease (AD) stands as the foremost etiology of dementia, characterized
by a progressive deterioration in memory, cognitive functions, accompanied by
behavioral alterations and functional debilitation. The intricate interplay of
neuroinflammatory cascades assumes a pivotal role in instigating and perpetuating the
pathological trajectory of AD, orchestrated by a myriad of factors. While the precise
mechanistic underpinnings remain elusive, mounting evidence underscores a putative
pathological nexus linking cholesterol dysregulation with AD. This study endeavors to
scrutinize the impact of heightened cholesterol intake on inflammatory indices within
an animal model of AD. Male and female mice harboring the APP/PS1 double-
transgenic genotype were utilized to model AD, juxtaposed against WT littermates as
controls. Commencing at 6 months of age, subjects were subjected to either a standard
diet or an equicaloric diet supplemented with 1.25% cholesterol for a duration of
eighteen weeks. Upon completion of the dietary intervention, animals were euthanized,
and specimens encompassing the kidneys, spleen, prefrontal cortex, cortex,
hippocampus, and striatum were procured. Inflammatory mediators were assessed
utilizing Cytometric Bead Array (CBA) for a panel of cytokines comprising IFN-γ, IL-2,
IL-4, IL-6, IL-10, IL-17, and TNF-α. Our findings unveil a notable discrepancy in TNF- α
concentrations within splenic samples, manifesting a higher abundance in the control
cohort compared to the APP/PS1 group following cholesterol supplementation.
However, discernible disparities in inflammatory parameters across genotypes and
dietary regimens were not evident in other sampled organs. Collectively, these
observations delineate that the incorporation of 1.25% cholesterol fails to elicit
discernible alterations in the inflammatory milieu within the prefrontal cortex, cortex,
hippocampus, and striatum. Conversely, a discernible reduction in TNF-α levels within
the spleen of AD-afflicted animals underscores a potential modulatory role of
cholesterol in peripheral inflammatory responses in the context of AD pathogenesis.
Hence, our findings underscore the imperative for further elucidating the intricate
interplay between cholesterol metabolism and neuroinflammation in the context of AD.
Assunto
Neurociências, Doença de Alzheimer, Colesterol, Citocinas
Palavras-chave
Doença de Alzheimer, Colesterol, Citocinas