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http://hdl.handle.net/1843/78071| Tipo: | Artigo de Periódico |
| Título: | The importance of good practices and false hits for QSAR-driven virtual screening real application: a SARS-CoV-2 main protease (Mpro) case study |
| Autor(es): | Mateus Sá Magalhães Serafim Simone Queiroz Pantaleão Elany Barbosa da Silva James Hobson McKerrow Anthony J. O'Donoghue Bruno Eduardo Fernandes Mota Kathia Maria Honorio Vinícius Gonçalves Maltarollo |
| Resumen: | Computer-Aided Drug Design (CADD) approaches, such as those employing quantitative structure-activity relationship (QSAR) methods, are known for their ability to uncover novel data from large databases. These approaches can help alleviate the lack of biological and chemical data, but some predictions do not generate sufficient positive information to be useful for biological screenings. QSAR models are often employed to explain biological data of chemicals and to design new chemicals based on their predictions. In this review, we discuss the importance of data set size with a focus on false hits for QSAR approaches. We assess the challenges and reliability of an initial in silico strategy for the virtual screening of bioactive molecules. Lastly, we present a case study reporting a combination approach of hologram-based quantitative structure-activity relationship (HQSAR) models and random forest-based QSAR (RF-QSAR), based on the 3D structures of 25 synthetic SARS-CoV-2 Mpro inhibitors, to virtually screen new compounds for potential inhibitors of enzyme activity. In this study, optimal models were selected and employed to predict Mpro inhibitors from the database Brazilian Compound Library (BraCoLi). Twenty-four compounds were then assessed against SARS-CoV-2 Mpro at 10 µM. At the time of this study (March 2021), the availability of varied and different Mpro inhibitors that were reported definitely affected the reliability of our work. Since no hits were obtained, the data set size, parameters employed, external validations, as well as the applicability domain (AD) could be considered regarding false hits data contribution, aiming to enhance the design and discovery of new bioactive molecules. |
| Abstract: | Abordagens de design de medicamentos assistido por computador (CADD), como aquelas que empregam métodos de relação quantitativa estrutura-atividade (QSAR), são conhecidas por sua capacidade de descobrir novos dados de grandes bancos de dados. Essas abordagens podem ajudar a aliviar a falta de dados biológicos e químicos, mas algumas previsões não geram informações positivas suficientes para serem úteis para triagens biológicas. Modelos QSAR são frequentemente empregados para explicar dados biológicos de produtos químicos e para projetar novos produtos químicos com base em suas previsões. Nesta revisão, discutimos a importância do tamanho do conjunto de dados com foco em acertos falsos para abordagens QSAR. Avaliamos os desafios e a confiabilidade de uma estratégia in silico inicial para a triagem virtual de moléculas bioativas. Por fim, apresentamos um estudo de caso relatando uma abordagem combinada de modelos de relação quantitativa estrutura-atividade (HQSAR) baseados em holograma e QSAR baseado em floresta aleatória (RF-QSAR), com base nas estruturas 3D de 25 inibidores sintéticos de SARS-CoV-2 Mpro, para rastrear virtualmente novos compostos para potenciais inibidores da atividade enzimática. Neste estudo, modelos ótimos foram selecionados e empregados para prever inibidores de Mpro do banco de dados Brazilian Compound Library (BraCoLi). Vinte e quatro compostos foram então avaliados contra SARS-CoV-2 Mpro a 10 µM. No momento deste estudo (março de 2021), a disponibilidade de inibidores de Mpro variados e diferentes que foram relatados definitivamente afetou a confiabilidade do nosso trabalho. Como nenhum acerto foi obtido, o tamanho do conjunto de dados, os parâmetros empregados, as validações externas, bem como o domínio de aplicabilidade (AD) puderam ser considerados em relação à contribuição de dados de acertos falsos, visando aprimorar o design e a descoberta de novas moléculas bioativas. |
| Asunto: | Inibidores enzimáticos Relação quantitativa estrutura-atividade Desenho de fármacos SARS-CoV-2 |
| Idioma: | eng |
| País: | Brasil |
| Editor: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Sigla da Institución: | UFMG |
| Departamento: | FAR - DEPARTAMENTO DE ANÁLISES CLÍNICAS E TOXICOLÓGICAS FAR - DEPARTAMENTO DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS |
| Tipo de acceso: | Acesso Aberto |
| Identificador DOI: | https://doi.org/10.3389/fddsv.2023.1237655 |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/78071 |
| Fecha del documento: | 25-jul-2023 |
| metadata.dc.relation.ispartof: | Frontiers in Drug Discovery |
| Aparece en las colecciones: | Artigo de Periódico |
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| The importance of good practices and false hits for QSAR-driven virtual screening real application a SARS-CoV-2 main protease (Mpro) case study.pdf | 1.9 MB | Adobe PDF | Visualizar/Abrir |
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