Investigation of circadian rhythms, sleep and oscillatory patterns in an experimental model of non-motor symptoms of Parkinson's disease

Abstract

Distúrbios do sono são frequentemente relatados nos estágios pródromos e avançados da Doença de Parkinson (DP). Essas condições, que em alguns casos afetam mais de 50% dos pacientes com DP, incluem hipersonia, frequentemente manifestada como sonolência excessiva diurna, insônia, caracterizada por início tardio e fragmentação do sono à noite, e distúrbio comportamental do sono REM, resultando em perda de atonia e encenação de sonhos. No entanto, embora a base neurodegenerativa dos sintomas motores da DP esteja bem estabelecida, os mecanismos subjacentes dos sintomas não-motores permanecem em discussão. Um dos principais núcleos de saída comportamental dos gânglios da base prejudicado durante a progressão da DP é o núcleo pedunculopontino (PPN). É uma estrutura mesencefálica classicamente associada à indução do sono REM que faz parte da região locomotora mesencefálica, o que também o torna responsável pela indução ou manutenção de comportamentos locomotores. Assim, o PPN é um núcleo chave para entender as alterações no ciclo sono-vigília. Neste estudo, objetivamos avaliar se a lesão parcial da via nigroestriatal induzida pela neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA) em ratos é suficiente para reproduzir alguns dos sintomas não-motores da DP associados ao sono. Em particular, buscamos investigar possíveis alterações do ritmo circadiano e da atividade eletrofisiológica durante o sono em animais modelo para a DP. Nossos resultados demonstram que, embora a lesão parcial bilateral da via nigroestriatal gerada pela 6-OHDA perturbe o comportamento circadiano sob escuridão constante, a arquitetura do sono e a atividade do PPN permaneceram inalteradas sob condições de claro-escuro. Na mesma condição, também observamos alterações marcantes nas oscilações gama (30-80 Hz) durante os estados de vigília e sono. Na segunda parte deste estudo, pretendemos aprofundar nosso conhecimento sobre o papel da atividade do PPN na indução e estabilidade do sono. Isso é particularmente relevante para o campo, uma vez que uma das possíveis explicações para o distúrbio comportamental do sono REM na DP é a modulação disfuncional da substância negra sobre PPN. Como esperado, a ativação quimogenética desses neurônios foi suficiente para produzir uma interrupção duradoura do sono, e além disso, o óxido de clozapina (CNO) sozinho não afetou o sono dos ratos controle. Porém, contrariamente às expectativas, observamos um aumento da vigília após a inibição quimogenética dos neurônios glutamatérgicos do PPN. Coletivamente, nossos resultados sugerem que o comprometimento parcial da via nigroestriatal é suficiente para induzir alterações nos padrões sono-vigília independentemente do envolvimento do PPN. Entretanto, ainda são necessárias investigações adicionais para elucidar o papel preciso dos neurônios glutamatérgicos CaMKIIa-positivos para o controle das transições dos estados sono-vigília.