Do genetic polymorphisms affect fetal hemoglobin (HbF) levels in patients with sickle cell anemia treated with hydroxyurea?: a systematic review and pathway analysis

Abstract

A hidroxiureia tem sido usada há muito tempo para o tratamento da anemia falciforme (AF), e sua eficácia clínica está relacionada à indução de hemoglobina fetal (HbF), um importante modificador dos fenótipos da AF. No entanto, há uma variabilidade substancial na resposta à hidroxiureia entre pacientes com AF. Enquanto alguns pacientes mostram um aumento nos níveis de HbF e uma condição clínica melhorada sob baixas doses de hidroxiureia, outros pacientes apresentam um efeito ruim ou até mesmo desenvolvem toxicidade. No entanto, os efeitos dos polimorfismos genéticos no aumento dos níveis de HbF em resposta à hidroxiureia em pacientes com AF (Hb SS) foram menos explorados. Portanto, realizamos uma revisão sistemática para avaliar se os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) afetam os níveis de HbF em pacientes com AF tratados com hidroxiureia. Além disso, realizamos uma análise de via usando o conjunto de genes com SNPs encontrados associados a alterações nos níveis de HbF em resposta à hidroxiureia entre os estudos incluídos. A busca sistemática da literatura foi conduzida no Medline/PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Scopus e Web of Science. Sete estudos de coorte foram incluídos seguindo nossos critérios de inclusão e exclusão. Dos 728 polimorfismos genéticos examinados nos estudos incluídos, 50 SNPs diferentes de 17 genes foram encontrados associados a alterações de HbF em pacientes com SCA tratados com hidroxiureia, que são conhecidos por afetar a HbF basal, mas não estão restritos a eles. A análise de enriquecimento desse conjunto de genes revelou vias de reactoma com os menores valores de p ajustados e maiores pontuações combinadas relacionadas às interações ligante-receptor de VEGF (R-HSA-194313; R-HSA-195399) e ao ciclo da ureia (R-HSA-70635). Estudos farmacogenéticos de resposta à terapia com hidroxiureia em pacientes com SCA ainda são escassos e marcadamente heterogêneos em relação aos genes candidatos e SNPs examinados para associação com alterações e resultados de HbF, sugerindo que estudos adicionais são necessários. Os achados revisados destacaram que, semelhante à HbF basal, as alterações nos níveis de HbF após a terapia com hidroxiureia provavelmente são reguladas por múltiplos loci. Há evidências de que os SNPs no íntron 2 de BCL11A afetam as alterações de HbF em resposta à terapia com hidroxiureia, uma aplicação potencial que pode melhorar o tratamento clínico de SCA.