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Type: Tese de Doutorado
Title: Efeito hepatoprotetor do ácido ascórbico e potencial benéfico da via oral na quimioterapia antimonial em modelo murino de leishmaniose visceral
Authors: Kelly Cristina Kato
First Advisor: Frederic Jean Georges Frezard
First Co-advisor: Jose Dias Corrêa Junior
First Referee: Jose Dias Corrêa Junior
Second Referee: Silvia Passos Andrade
Third Referee: Gustavo Batista de Menezes
metadata.dc.contributor.referee4: Dalton Valentim Vassallo
metadata.dc.contributor.referee5: Alexandre Barbosa Reis
Abstract: Os antimoniais pentavalentes são fármacos de primeira escolha em vários países do mundo no tratamento das leishmanioses, como é o caso do antimoniato de meglumina no Brasil. Apesar de sua elevada eficácia, a quimioterapia antimonial apresenta importantes limitações, como a necessidade de doses repetidas por via parenteral e graves efeitos colaterais, que limitam a adesão dos pacientes. Os conhecimentos escassos sobre a composição química desses medicamentos e os mecanismos responsáveis pela sua toxicidade dificultam os progressos para a melhoria da quimioterapia antimonial. Buscando estabelecer estratégias para reduzir a toxicidade dos antimoniais pentavalentes durante o tratamento das leishmanioses, investigou-se, a composição química do antimoniato de meglumina, o papel do resíduo de antimônio trivalente (Sb(III)) na hepatotoxicidade deste fármaco em modelo murino de leishmaniose visceral (LV), o efeito do co-tratamento com ácido ascórbico (AA) e o benefício potencial da via de administração oral. A caracterização físico-química de formas sintéticas (AM1 e AM) e comercial (Gluc) do antimoniato de meglumina mostrou a predominância de um complexo Sb-meglumina (2:2) zwiteriônico no AM e AM1 e de um complexo Sb-meglumina (2:3) de carga positiva no Gluc. O teor de Sb(III) determinado por voltametria mostrou, no Gluc, valor correspondente a 24% do Sb total e, no AM1, teor 1,5 vez menor. Os teores de Sb(III) encontrados por fotometria foram muito menores e na seguinte ordem: AM > Gluc > AM1. AM apresentou também teores significativos dos elemento-traços potencialmente tóxicos, Pb e As. Os compostos AM, AM1 e Gluc apresentaram eficácias equivalentes no tratamento parenteral de camundongos Balb/c infectados com L. infantum. Porém, apenas AM e Gluc promoveram hepatotoxicidade, como evidenciada por avaliações histopatológicas e do índice apoptótico dos hepatócitos. O aumento da atividade peroxidase no fígado dos animais tratados com AM e Gluc sugeriu a indução de um estresse oxidativo. A menor hepatotoxicidade do AM1 correlacionou-se com o menor teor de Sb(III) deste composto, indicando que o Sb(III) residual poderia contribuir para a hepatotoxicidade do Gluc. O co-tratamento dos camundongos infectados com AA reduziu significativamente as alterações hepáticas induzidas pelo Gluc, sem comprometer a eficácia do antimonial. Os compostos sintéticos administrados por via oral em camundongos apresentaram uma maior taxa de absorção intestinal e maior concentração hepática de Sb, quando comparados ao Gluc. Os compostos sintéticos mostraram-se ainda mais eficazes por via oral que o fármaco comercial na redução da carga parasitária no baço no modelo murino de LV. Em conclusão, essa tese permitiu identificar três estratégias promissoras para reduzir os efeitos colaterais da quimioterapia antimonial: o uso de antimoniais pentavalentes com baixo teor de Sb(III); o co-tratamento com AA e o uso da via de administração oral para a LV.
Abstract: Pentavalent antimonials are the first-line drugs in several countries worldwide for treatment of leishmaniasis, as it is the case of meglumine antimoniate in Brazil. Despite its high efficacy, antimonial chemotherapy shows important limitations, such as the need for repeated parenteral doses and several side effects that limit patient compliance. The scarce knowledge about the chemical composition of these drugs and the mechanisms responsible for their toxicity has also hindered progress towards the improvement of antimonial chemotherapy. In the search for strategies to reduce pentavalent antimony toxicity during leishmaniasis treatment, we investigated the chemical composition of meglumine antimoniate, the role of residual trivalent antimony (Sb(III)) in the drug hepatotoxicity in a murine model of visceral leishmaniasis (VL), the effect of co-treatment with the antioxidant ascorbic acid (AA) and the potential benefit of the oral route of administration. The physicochemical characterization of the synthetic (AM1 and AM) and commercial (Gluc) forms of meglumine antimoniate showed the predominance of a zwitterionic 2:2 Sbmeglumine complex in AM1 and AM and of a positively-charged 2:3 Sb-meglumine complex in Gluc. The Sb(III) content determined by voltammetry showed, in Gluc, 24% of total Sb and, in AM1, 1.5 times lower level. The Sb(III) contents found by photometry were much smaller and in the following order: AM > Gluc > AM1. AM also showed significant levels of the potentially toxic trace elements, Pb and As. The compounds AM, AM1 and Gluc showed equivalent antileishmanial efficacies following parenteral treatment in BALB/c mice infected with L. infantum. However, only AM and Gluc promoted hepatotoxicity, as evidenced by histopathological analysis and apoptotic index of hepatocytes. The increase of peroxidase activity in the liver of animals treated with AM and Gluc suggested an induction of oxidative stress. The lower hepatotoxicity of AM1 correlated with its lower level of Sb(III), indicating that the residual Sb(III) may contribute to Gluc hepatotoxicity. The cotreatment of infected mice with AA significantly reduced the hepatotoxicity of Gluc, without compromising its antileishmanial efficacy. AM and AM1 given orally to mice showed a higher rate of intestinal absorption and an increased hepatic concentration of Sb, when compared to Gluc. The synthetic compounds showed higher effectiveness by the oral route than the commercial drug, when evaluating the supression of spleen parasite in mice infected with L. infantum. In conclusion, this thesis identified three promising strategies to reduce the side effects of antimonial chemotherapy: the use of pentavalent antimony with low content of Sb(III), the cotreatment with AA and the use of the oral route for treatment of the LV.
Subject: Ácido ascórbico
Leishmaniose
Antimônio
Meglumina
Estresse oxidativo
Fisiologia
language: Português
Publisher: Universidade Federal de Minas Gerais
Publisher Initials: UFMG
Rights: Acesso Aberto
URI: http://hdl.handle.net/1843/BUBD-9ESGLQ
Issue Date: 13-Nov-2013
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