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http://hdl.handle.net/1843/BUBD-9FUJ4G| Type: | Tese de Doutorado |
| Title: | Desenvolvimento de modelos animais alternativos para avaliação dos efeitos comportamentais e metabólicos de antipsicóticos |
| Authors: | Vitor Bortolo de Rezende |
| First Advisor: | Marco Aurelio Romano Silva |
| First Referee: | Bruno Rezende de Souza |
| Second Referee: | Fabricio de Araujo Moreira |
| Third Referee: | Celio Jose de Castro Junior |
| metadata.dc.contributor.referee4: | Liliam Midori Ide |
| Abstract: | Embora a descoberta de fármacos psiquiátricos e o estudo de seus mecanismos de ação em mamíferos seja muito eficaz, essa estratégia é dificultada por fatores como a alta complexidade do organismo, o baixo escalonamento e o alto custo de manutenção. Portanto, modelos animais mais simples surgiram como alternativa devido à possibilidade de serem utilizados em experimentos de grande escala, ao baixo custo da criação e à menor complexidade em relação aos mamíferos. Dessa forma, o presente estudo propôs desenvolver novas estratégias para avaliar os efeitos de antipsicóticos utilizando dois modelos animais alternativos, o peixe teleósteo zebrafish (Danio rerio) e o verme nematódeo Caenorhabditis elegans. Em relação ao zebrafish como modelo, foram desenvolvidos testes para avaliar tanto o efeito metabólico de antipsicóticos atípicos quanto o efeito comportamental desses fármacos. Para estudar o efeito metabólico adverso, foi desenvolvido método para avaliar o efeito desses fármacos na absorção de vitelo pela larva de zebrafish utilizando sonda lipofílica fluorescente. Por outro lado, foram desenvolvidos três ensaios para avaliar os efeitos comportamentais utilizando larvas de zebrafish: agregação/dispersão de melanóforos, comportamento de flotação e atividade locomotora espontânea. Enquanto a avaliação da absorção de vitelo não conseguiu predizer os efeitos metabólicos dos antipsicóticos atípicos, os testes comportamentais mostraram-se sensíveis ao efeito dos antipsicóticos. Os antipsicóticos clozapina e haloperidol mostraram-se capazes de dispersar os melanossomos dos melanóforos. Além disso, o comportamento de flotação foi induzido de forma intensa pelos antipsicóticos clozapina e risperidona, o que parece ser mediado parcialmente pelo antagonismo dos receptores de histamina H1 e dopamina D2. Quanto ao efeito na atividade locomotora espontânea, o antipsicótico clozapina mostrou-se o mais eficaz na redução do deslocamento, seguido por risperidona e mepiramina. Em relação ao C. elegans, tentou-se desenvolver um modelo de comportamento social para avaliar o efeito do antipsicótico clozapina. Para tanto, foram escolhidas cepas que apresentam ! comportamento social, como indicado pelo fenótipo de agregação. Clozapina mostrou-se capaz de inibir o comportamento social de C. elegans de maneira dose-dependente, indicando a possibilidade usar o modelo no estudo de outros fármacos. Portanto, os métodos desenvolvidos contribuem para o estudos dos efeitos comportamentais de antipsicóticos, sugerindo o uso de modelos alternativos como estratégia de estudo farmacológico. |
| Abstract: | Although the discovery of psychiatric drugs and the study of their mechanisms of action in mammals is very effective, this strategy is hampered by factors such as high complexity of the organism, low-throughput experimentation and the high maintenance cost. Therefore, simpler animal models have emerged as an alternative due to the ability to be used in large scale assays, the low cost of maintenance and the lower complexity compared to mammals. Thus, the present study aimed to develop new strategies to evaluate the effects of antipsychotics using two alternative animal models: the teleost fish zebrafish (Danio rerio) and the nematode worm Caenorhabditis elegans. In regard to zebrafish as a model, tests were developed to assess both the metabolic effect of atypical antipsychotics and the behavioral effects of these drugs. To study the adverse metabolic effect, a method was developed to evaluate the effect of these drugs on the uptake of yolk by larval zebrafish using lipophilic fluorescent probe (nile red). Moreover, three tests were developed to assess the behavioral effects using zebrafish larvae: aggregation/dispersion of melanophores, flotation behavior and spontaneous locomotor activity. While the evaluation of yolk absorption failed to predict the metabolic effects of atypical antipsychotics, behavioral tests were sensitive to the effect of antipsychotics. Clozapine and haloperidol were able to disperse melanosomes of melanophores. Furthermore, the flotation behavior was intensely induced by clozapine and risperidone, what appears to be partially mediated through H1 and D2 receptor antagonism. Regarding the effect on spontaneous locomotor activity, the antipsychotic clozapine proved to be the most effective in reducing the displacement followed by risperidone and mepyramine. Regarding C. elegans, we tried to develop a model of social behavior to assess the effect of the antipsychotic clozapine. Therefore, it was chosen strains that exhibit social behavior, as indicated by a phenotype of aggregation. Clozapine was able to inhibit the social behavior of C. elegans in a concentration-dependent manner, indicating the possibility to use this model in antipsychotic evaluation. Therefore, the developed methods ! contribute to study the behavioral effects of antipsychotics, suggesting the use of alternative models as a strategy to study pharmacology. |
| Subject: | Agentes antipsicóticos/efeitos adversos Caenorhabditis elegans Metabolismo Nematóides Sistema nervoso central/efeitos de drogas Modelos animais Microbiologia molecular Drogas Resistencia em microorganismos Comportamento animal Peixe-zebra |
| language: | Português |
| Publisher: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Publisher Initials: | UFMG |
| Rights: | Acesso Aberto |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/BUBD-9FUJ4G |
| Issue Date: | 28-Aug-2013 |
| Appears in Collections: | Teses de Doutorado |
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