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metadata.dc.type: Tese de Doutorado
Title: Efeito neuroprotetor da inibição do transportador de glicina do tipo 1
metadata.dc.creator: Mauro Cunha Xavier Pinto
metadata.dc.contributor.advisor1: Renato Santiago Gomez
metadata.dc.contributor.advisor-co1: Andre Ricardo Massensini
metadata.dc.contributor.referee1: Luciene Bruno Vieira
metadata.dc.contributor.referee2: Cristina Guatimosim Fonseca
metadata.dc.contributor.referee3: Carla Ines Tasca
metadata.dc.contributor.referee4: Maria de Castro Lima
metadata.dc.description.resumo: A tolerância à isquemia cerebral é um mecanismo de neuroproteção desencadeado por um estímulo pré-condicionante não tóxico que prepara os neurônios contra diversos tipos de danos. Este fenômeno pode ser induzido pela ativação de receptores de NMDA (NMDAR) em neurônios. Estudos recentes têm demonstrado que os inibidores dos transportadores de glicina do tipo 1 (GlyT-1) podem potencializar a neurotransmissão glutamatérgica através de NMDAR, sugerindo uma via alternativa de pré-condicionamento cerebral. Neste trabalho, nós avaliamos o efeito do précondicionamento cerebral utilizando dois tipos de inibidores de GlyT-1 (sarcosina e NFPS) em diferentes modelos de dano cerebral. Na primeira etapa, nós testamos a sarcosina, um bloqueador competitivo de GlyT-1, a qual foi administrada durante sete dias consecutivos antes da indução de modelos de isquemia em ratos. O précondicionamento com sarcosina reduziu a morte celular em fatias de hipocampo submetidas à privação de oxigênio glicose (POG) e preveniu a morte neuronal no modelo de oclusão de quatro vasos (4VO). Durante o período de isquemia, os animais pré-condicionados com sarcosina apresentaram uma redução da liberação de glutamato, da produção de óxido nítrico e de espécies reativa de oxigênio. Estes efeitos estavam associados à redução da expressão de transportadores de glicina (GlyT-1 e GlyT-2), redução da captação de [3H]-glicina e redução do conteúdo de glicina no hipocampo. Além disso, o pré-condicionamento com sarcosina reduziu a expressão da subunidade NR2B de NMDAR, a qual é comumente associada à excitotoxicidade. Na segunda etapa, nós avaliamos o efeito do pré-condicionamento com NFPS, um bloqueador não competitivo de GlyT-1, em camundongos submetidos à um dano excitotóxico induzido pela injeção intrahipocampal de NMDA. O pré-condicionamento com NFPS reduziu o número de neurônios degenerados no hipocampo, sendo este efeito também associado à redução da expressão da subunidade NR2B de NMDAR. Este estudo demonstra que o pré-condicionamento com inibidores de GlyT-1 induz tolerância à isquemia cerebral e resistência à excitotoxicidade, sendo este efeito associado a modulação das vias glicinérgicas hipocampais e com a redução da subunidade NR2B de NMDAR.
Abstract: Brain ischemic tolerance is a protective mechanism achieve by a preconditioning stimulus that prepare the tissue against a harmful insult. This phenomenon can be induced by activation of NMDA receptors (NMDAR) in neurons. Recently, the glycine transporters type 1 (GlyT-1) have been shown to potentiate glutamate neurotransmission through NMDA receptors, suggesting an alternative pathway to induce brain preconditioning. In this study, we evaluated the brain preconditioning induced by two GIyT-1 inhibitors (sarcosine and NFPS) in different models of brain damage. In the first part, we tested sarcosine, a competitive blocker of GlyT-1, which was administered for seven consecutive days before the induction of ischemia models in rats. Sarcosine preconditioning reduced cell death in hippocampal slices submitted to oxygen glucose deprivation (OGD) and four vessels occlusion (4VO) model. During the period of ischemia, the preconditioned animals with sarcosine showed a reduction of glutamate release, the production of nitric oxide and reactive oxygen species. These effects were associated with reduction in glycine transporters expression (GIyT-1 and GlyT-2), reduction of [3H]-glycine uptake and reduction in the glycine level in hippocampus. Interestingly, sarcosine preconditioning reduced expression of NR2Bcontaning NMDAR, which is associated with high susceptibility to excitotoxicity. In the second step, we evaluated the effect of preconditioning with NFPS, a noncompetitive blocker of GIyT-1, in mice submitted to excitotoxic damage induced by intrahippocampal injection of NMDA. NFPS preconditioning generated a neuroprotective effect in hippocampus, being this effect also related to reduction of NR2B-contaning NMDAR. This study demonstrates that brain preconditioning with GlyT-1 inhibitors induces ischemic tolerance and resistance against excitotoxicity, being that neuroprotection related to neuromodulation of glycinergic neurotransmission and reduction of NR2B-contaning NMDAR.
metadata.dc.subject.other: Precondicionamento isquêmico
Fármacos neuroprotetores/uso terapêutico
Glicina
Isquemia encefálica
Drogas neurotrópicas
Neurofarmacologia
Proteínas de transporte de neurotransmissores
metadata.dc.language: Português
Publisher: Universidade Federal de Minas Gerais
metadata.dc.publisher.initials: UFMG
metadata.dc.rights: Acesso Aberto
URI: http://hdl.handle.net/1843/BUBD-9HLFPK
Issue Date: 24-Jan-2014
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