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http://hdl.handle.net/1843/BUBD-A4VJ5H
Tipo: | Tese de Doutorado |
Título: | Estudo dos mecanismos associados à disfunção cognitiva em modelo murino de malária cerebral |
Autor(es): | Aline Silva de Miranda |
Primeiro Orientador: | Antonio Lucio Teixeira Junior |
Primeiro Coorientador: | Milene Alvarenga Rachid |
Primeiro membro da banca : | Eduardo Antonio Ferraz Coelho |
Segundo membro da banca: | Antonio Carlos Pinheiro de Oliveira |
Terceiro membro da banca: | Fabio Trindade Maranhão Costa |
Quarto membro da banca: | Milene Alvarenga Rachid |
Quinto membro da banca: | Leonardo José de Moura Carvalho |
Resumo: | A malária é a principal e a mais grave doença parasitária da humanidade. A Malária cerebral (MC) tem sido definida como uma encefalopatia aguda, difusa, potencialmente reversível, caracterizada por coma e presença de formas assexuadas do P. falciparum em esfregaço sanguíneo, com exclusão de outras causas de encefalopatias. Apresenta uma fisiopatologia complexa e pouco elucidada, na qual alterações vasculares, imunológicas e metabólicas têm sido descritas. A taxa de mortalidade é alta e 10 a 20% daqueles que sobrevivem permanecem com transtornos cognitivos e comportamentais mesmo após a efetiva resolução da infecção por antimaláricos. Nesse contexto, estudos que investiguem os mecanismos celulares e moleculares envolvidos na patogênese da MC, bem como a eficácia de terapias adjuvantes em melhorar o prognóstico da MC são urgentemente recomendados. No presente estudo, utilizando o modelo experimental de MC por Plasmodium berghei ANKA (PbA), demonstramos que o aumento da concentração de citocinas inflamatórias (IL-6, IFN- e TNF-) e da quimiocina CCL11 no hipocampo alterou a expressão de fatores neurotróficos, reduzindo a neurogenêse e induzindo a morte celular nessa região, o que contribuiu para os déficits cognitivos observados durante a fase aguda da infecção. A administração de uma única dose do antimalárico artesunato (32mg/kg) foi capaz de atenuar significativamente a produção de citocinas inflamatórias no hipocampo e no córtex frontal no quinto dia após a infecção, promovendo melhora significativa na sobrevida e nos sinais clínicos típicos da MC. O tratamento com o MK801 (0.5mg/kg), um antagonista de receptores glutamatérgicos do tipo NMDA, preveniu o desenvolvimento de transtornos cognitivos e comportamentais após a resolução da infecção com o antimalárico cloroquina (30mg/kg). Adicionalmente, o MK801 foi capaz de modular a resposta inflamatória TH1/TH2 e induzir a produção de fatores neurotróficos no hipocampo e no córtex frontal, conferindo assim um efeito neuroprotetor. Dessa forma, este estudo forneceu evidências sobre o papel dos mediadores inflamatórios em regular eventos como a neurogênese e a morte celular no hipocampo durante a fase aguda da MC que contribuem significativamente para o desenvolvimento dos déficits cognitivos. A ocorrência de sequelas cognitivas e comportamentais após a resolução do processo infeccioso depende da interação entre os sistemas imune e de neurotransmissores, indicando que intervenções direcionadas a modulação do sistema glutamatérgico podem constituir potenciais adjuvantes terapêuticos ao tratamento antimalárico. |
Abstract: | Malaria is the main and most serious parasitic disease of mankind. Cerebral Malaria (CM) has been defined as a potentially reversible diffuse encephalopathy characterized mainly by coma and the presence of asexual forms of P. falciparum parasites in peripheral blood smears in the absence of other causes of encephalopathy. This condition presents a complex and incompletely understood pathogenesis, in which vascular, immunological and metabolic changes have been described. The mortality rate is high and 10 to 20% those who survived remain with cognitive and behavioral deficits even after a successful resolution of infection by antimalarial compounds. In this scenario, studies to investigate the cellular and molecular mechanisms underlying CM pathogenesis as well as the efficacy of adjunctive therapies in improve CM outcome are urgently warranted. In the present study, using the Plasmodium berghei ANKA (PbA) model of CM, we demonstrated that the enhancement in inflammatory cytokines (IL-6, IFN- e TNF-) and chemokine (CCL11) levels in the hippocampus influenced neurotrophic factors expression reducing neurogenesis and inducing cell death in this region contributing to the cognitive impairment observed during the acute phase of infection. A single dose of the antimalarial artesunate (32mg/kg) was able to significant attenuate the production of inflammatory cytokines in the hippocampus and frontal cortex on day 5 post-infection promoting a significant improve of survival and CM clinical signs. Furthermore, MK801 (0.5mg/kg), a non-competitive NMDA receptors antagonist, prevented cognitive and behavioral impairment following infection resolution by the antimalarial chloroquine (30mg/kg). Additionally, MK801 was also able to modulate the TH1/TH2 inflammatory response and to induce neurotrophic factors release in the hippocampus and frontal cortex exerting a neuroprotective effect. The current study provided further evidence regarding inflammatory mediators role in regulating neurogenesis and cell death in the hippocampus during the acute phase of CM, contributing significantly for cognitive deficits development. Cognitive and behavioral sequelae following infection resolution depends on immune and neurotransmitter system interactions indicating that interventions targeted modulation of the glutamatergic system may constitute potential therapeutic adjuvants to antimalarial treatment. |
Assunto: | Antimaláricos/uso terapêutico Quimiocina CCL11 Modelos animais Transtornos cognitivos Transtornos mentais Citocinas Camundongos Malária Malária cerebral/complicações |
Idioma: | Português |
Editor: | Universidade Federal de Minas Gerais |
Sigla da Instituição: | UFMG |
Tipo de Acesso: | Acesso Aberto |
URI: | http://hdl.handle.net/1843/BUBD-A4VJ5H |
Data do documento: | 27-Fev-2015 |
Aparece nas coleções: | Teses de Doutorado |
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