Efeito antinociceptivo da toxina TX3-3 isolada do veneno da aranha Phoneutria nigriventer em modelos animais de dor

Gerusa Duarte Dalmolin

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DC Field	Value	Language
dc.contributor.advisor1	Juliano Ferreira	pt_BR
dc.contributor.advisor-co1	Marcus Vinicius Gomez	pt_BR
dc.contributor.referee1	Joao Batista Teixeira da Rocha	pt_BR
dc.contributor.referee2	Carlos Fernando de Mello	pt_BR
dc.contributor.referee3	Adair Roberto Soares dos Santos	pt_BR
dc.contributor.referee4	Michel Fleith Otuki	pt_BR
dc.creator	Gerusa Duarte Dalmolin	pt_BR
dc.date.accessioned	2019-08-11T10:33:30Z	-
dc.date.available	2019-08-11T10:33:30Z	-
dc.date.issued	2010-12-10	pt_BR
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/1843/BUOS-8GJKK2	-
dc.description.abstract	Venom peptides have produced exceptional lead compouds for drug development to treat pain. In the present study, we examined the antinociceptive and motor effects of Tx3-3, a peptide toxin isolated from Phoneutria nigriventer venom, which inhibit high voltage-dependent calcium channels (VDCC), preferentially P/Q and R-type VDCC. First, we tested the effects of Tx3-3 on nociceptive (tail-flick test), neuropathic (partial sciatic nerve ligation and STZ-induced diabetic neuropathy) and inflammatory (intraplantar Complete Freund's Adjuvant - CFA) animal models of pain. Additionally, we also tested the effect of Tx3-3 on morphine antinociception in opioid-tolerant and neuropathic mice. In the tail-flick test, both intrathecal (i.t.) and intracerebroventricular (i.c.v.) injection of Tx3-3 caused a short-lasting antinociceptive effect in mice, without impair motor functions, at least in doses that were 10-30 time higher than the effective dose. By comparison, -conotoxin MVIIC, a P/Q and N-type VDCC blocker derived from Conus magus venom, caused significant motor impairment at doses close to the efficacious dose in tail-flick test. Tx3-3 caused a long-lasting antinociceptive effect in neuropathic pain models. Intrathecal injection of Tx3-3 (30 pmol/site) decreased both mechanical allodynia produced by sciatic nerve injury in mice and STZ-induced allodynia in mice and rats. On the other hand, i.t. injection of Tx3-3 did not alter inflammatory pain. Furthermore, the i.t. injection of Tx3-3 before morphine challenge reestablished the morphine effectiveness in opioid-tolerant mice and allowed morphine antinociception in neuropathic mice. Taken together, our data show that Tx3-3 presentes good antinociceptive activity in neuropathic pain models and enables morphine-induced antinociception in opioid-tolerant and neuropathic hyperalgesic states. These findings suggest that Tx3-3 may be of interest in the management of pain states refractory to opioids.	pt_BR
dc.description.resumo	O veneno de animais peçonhentos representa uma fonte valiosa para a busca de novos tratamentos para a dor. O presente estudo se propôs a avaliar os efeitos antinociceptivo e motores adversos causados pela Tx3-3, uma toxina peptídica isolada do veneno da aranha Phoneutria nigriventer, que inibe canais de cálcio dependentes de voltagem (CCDV), com maior afinidade para os CCDV do tipo P/Q e R. Inicialmente, foi avaliado o efeito da Tx3-3 em teste de nocicepção aguda, evocada por estímulo térmico (o teste da retirada de cauda) e em modelos animais de dor crônica inflamatória (induzida pelo adjuvante completo de Freund CFA) e neuropática (pela ligação parcial do nervo ciático ou através da indução de neuropatia diabética por STZ). A seguir, foi avaliado o efeito da injeção intratecal de Tx3-3 na eficácia antinocieptiva da morfina em animais neuropáticos ou tolerantes a opióides. A injeção intratecal (i.t.) ou intracerebroventricular (i.c.v.) de Tx3-3 em camundongos causou efeito antinociceptivo fugaz (15 min de duração), sem promover alterações detectáveis em funções motoras. Em comparação, a -conotoxina MVIIC, uma toxina peptídica isolada do veneno do molusco marinho Conus magus, que inibe CCDV do tipo P/Q e N, causou prejuízo na atividade motora em doses muito próximas àquelas capazes de causar antinocicepção no teste da retirada da cauda. Quando testada nos modelos de dor neuropática, a Tx3-3 apresentou efeito antinociceptivo mais duradouro (até 2 h de duração). A administração i.t. de Tx3-3 (30 pmol/sítio) reduziu a alodínia mecânica produzida por ligação parcial do nervo ciático de camundongos assim como a alodínia mecânica causada pela neuropatia diabética em camundongos e ratos. Por outro lado, a toxina Tx3-3 não apresentou efeito antinociceptivo no modelo de dor inflamatória. A Tx3-3 não foi apenas eficaz no alívio da dor neuropática como também restabeleceu a eficácia antinociceptiva da morfina em camundongos neuropáticos e tolerantes a opióides. Os resultados aqui descritos apontam a Tx3-3 como uma toxina promissora para o tratamento da dor crônica refratária a opióides	pt_BR
dc.language	Português	pt_BR
dc.publisher	Universidade Federal de Minas Gerais	pt_BR
dc.publisher.initials	UFMG	pt_BR
dc.rights	Acesso Aberto	pt_BR
dc.subject	Dor neuropática	pt_BR
dc.subject	Tolerância a opióides	pt_BR
dc.subject	Antinocicepção	pt_BR
dc.subject	Canal de cálcio do tipo P/Q	pt_BR
dc.subject	Bloqueador iônico	pt_BR
dc.subject	Canal de cálcio do tipo R	pt_BR
dc.subject	Toxina peptídica	pt_BR
dc.subject.other	Imunologia	pt_BR
dc.title	Efeito antinociceptivo da toxina TX3-3 isolada do veneno da aranha Phoneutria nigriventer em modelos animais de dor	pt_BR
dc.type	Tese de Doutorado	pt_BR
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