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Type: Tese de Doutorado
Title: Otimização do processo de produção piloto e desenvolvimento de um programa de liofilização de lipossomas pH-sensíveis de circulação prolongada contendo cisplatina
Authors: Cristiane dos Santos Giuberti
First Advisor: Monica Cristina de Oliveira
First Referee: Valquiria Linck Bassani
Second Referee: Vanessa Carla Furtado Mosqueira
Third Referee: Gisele Assis Castro Goulart
metadata.dc.contributor.referee4: Gilson Andrade Ramaldes
Abstract: A encapsulação de cisplatina em lipossomas é uma estratégia para reduzir os efeitos adversos tóxicos e aumentar a biodisponibilidade deste fármaco antitumoral na região acometida pelo tumor. Para avaliação pré-clínica e clínica devem ser produzidos lipossomas com elevada eficiência de encapsulação, distribuição de diâmetro homogênea e uma boa estabilidade de armazenamento. Como a maioria das dispersões aquosas lipossomais são instáveis, é muito utilizada a liofilização na presença de crioprotetores para a obtenção de um produto comercial. O programa de liofilização deve ser desenvolvido de maneira racional baseado nas temperaturas críticas da formulação, e na estabilidade dos excipientes e do fármaco para que haja reprodutibilidade entre os lotes na produção em larga escala dos lipossomas. Este trabalho tem como objetivo avaliar os parâmetros do processo para a otimização da produção piloto e desenvolver um programa de liofilização de uma formulação de lipossomas pH- sensíveis de circulação prolongada contendo cisplatina (SpHL-CDDP). O método REV, com éter etílico como solvente orgânico, seguido de homogeneização sob alta pressão a 500 bar por 6 ciclos e a ultrafiltração, como método de purificação; e a concentração inicial de 0,5 mg/mL de CDDP foram os parâmetros escolhidos para a produção de SpHL-CDDP em escala piloto. Foram obtidos SpHL-CDDP com teor de encapsulação de 30,2 %, diâmetro médio de 94,6 nm, monodispersos e potencial zeta de 3,1 mV. A liofilização de SpHL-CDDP utilizando trealose na razão crioprotetor:fosfolípide 2:1 p/p, feita após congelamento lento na razão de 1ºC/min, foi realizada nas condições seguintes: secagem primária a -35ºC e 100 mTorr, secagem secundária a +25ºC e 100 mTorr e teve a duração de aproximadamente 27 horas, formando pastilhas brancas elegantes com teor de umidade residual de 2,81 %. Após a reidratação de SpHL-CDDP liofilizados, houve retenção de 87,5 % da cisplatina encapsulada e formação de vesículas de diâmetro médio de 302,2 nm, heterodispersas e potencial zeta de 4,4 mV.
Abstract: The CDDP entrapment into liposomes is an alternative to circumvent severe side effects and increase antitumor drug bioavailability in the tumor. For pre-clinical and clinical studies, the large scale production of liposomes with high encapsulation efficiency, homogeneous size distribution and a good storage stability is required. Since aqueous liposome dispersions are unstable, freeze-drying in the presence of cryoprotectants is widely used to obtain a commercial product. In order to design an optimum freeze-drying process, it must be developed at a rational manner. The critical temperatures of the formulation, the stability of the drug and the properties of the excipients must be investigated so that there is reproducibility between lots in large-scale production of liposomes. The aim of this work was to evaluate the process parameters for the optimization of pilot production and to develop a freeze-drying process of long-circulating and pH-sensitive liposomes containing cisplatin (SpHL-CDDP). The REV method, using ethyl ether as organic solvent, followed by homogenization at 500 bar for 6 cycles and ultrafiltration as purification method, and the CDDP initial concentration of 0.5 mg/mL were the parameters chosen for the production of SpHL-CDDP in pilot scale. SpHL-CDDP presented a mean diameter of 94.6 nm, monodisperse size distribution, zeta potential of 3.1 mV and an encapsulation percentage of 30.2 %. The lyophilization of SpHL-CDDP, containing trehalose at the sugar:phospholipid (w/w) ratio of 2:1, was performed by slow freezing, primary drying at -35ºC and 100 mTorr, secondary drying at 25ºC and 100 mTorr. It lasted approximately 27 hours and produced a white and elegant cake which showed a residual moisture of 2.81 %. After reconstitution of freeze-dried SpHL-CDDP, the liposomes were able to retain 87.5 % of CDDP and resulted in vesicles of mean diameter of 302.2 nm, zeta potential of 4.4 mV and heterodisperse size distribution.
Subject: Lipossomos
Medicamentos Estabilidade
Câncer Tratamento
Câncer
Medicamentos Formas farmacêuticas
Agentes antineoplásicos
Farmácia
language: Português
Publisher: Universidade Federal de Minas Gerais
Publisher Initials: UFMG
Rights: Acesso Aberto
URI: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-99MJWH
Issue Date: 25-Jan-2013
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