Participação do receptor metabotrópico de glutamato 5 na fisiologia de comportamentos motores e nas alterações motoras que ocorrem em camundongos modelo da doença de Huntington
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Resumo
Introdução: A doença de Huntington (DH) é uma desordem neurodegenerativa, progressiva e hereditária, que evolui inevitavelmente à morte. Uma vez que vários estudos indicam que o receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) pode ter um papel importante na DH e na modulação de movimentos hipercinéticos, decidimos investigar se o mGluR5 tem um papel na hipercinesia envolvida na DH. Resultados: Os resultados obtidos em nosso estudo demonstraram que o mGluR5 interfere na atividade locomotora através de substratos neurais específicos. Para determinar o papel mGluR5 em DH, foi realizado cruzamentos entre camundongos modelo para a DH (HdhQ111/Q111) e seu controle (HdhQ20/Q20) e camundongos knockout para mGluR5 (mGluR5-/-). Foi observado que a deleção do mGluR5 altera atividade locomotora dos camundongos modelo da DH, indicando que existe uma interação funcional entre a Htt mutante e o mGluR5. Ademais, foi caracterizada uma interação funcional da Htt mutante com o mGluR5 capaz de alterar a atividade locomotora de camundongos. Para investigar o mecanismo subjacente a estas alterações de locomoção, foi realizado um ensaio de microarranjo. A expressão de um número de genes envolvidos na regulação do movimento, tal como a dineína cadeia leve, cadeia pesada e dinactina, foram alteradas em camundongos modelo para DH desprovidos da expressão de mGluR5. Tais alterações de expressão foram confirmadas por qPCR. Conclusão: Os resultados indicam que o mGluR5 pode desempenhar um papel no controle do movimento envolvendo vários substratos neurais, podendo estar envolvido na hipercinesia observada na DH. Além disso, resultados do ensaio de microarranjo sugerem que as alterações motoras promovidas pela deleção gênica do mGluR5 no camundongo modelo da DH podem ocorrer devido à alteração da expressão de genes que codificam proteínas relacionadas a motricidade.
Abstract
Introduction: Huntington's disease (HD) is a neurodegenerative disorder, progressive and hereditary, that evolves inevitably to death. As we and others have demonstrated that the metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) may have a role in HD pathology and that mGluR5 is involved in hyperkinetic movements, we decided to investigate whether mGluR5 has a role in HD-related hyperkinesia. Results: The results obtained in our study demonstrate that mGluR5 stimulation interferes in locomotor activity by acting on specific neural substrates. To determine mGluR5 role in HD, we have crossed HdhQ20/Q20and HdhQ111/Q111 mice with mGluR5 knockout mice (mGluR5-/-). mGluR5 knockout alters HD mice locomotor activity, indicating that there is a functional interaction between mutant Htt and mGluR5. To investigate the underlying changes in this locomotion regulation, a microarray assay was performed. The expression of a number of genes involved in movement control, such as dynein light chain and heavy chain and dynactin, were modified in a mouse model of HD lacking the expression of mGluR5 (HdhQ111/Q111/mGluR5-/-), as compared to its control HdhQ20/Q20/mGluR5-/-. These expression changes were confirmed by qPCR. Conclusion: The results indicate that mGluR5 plays a role in movement control by acting on specific neural substrates and that the receptor is likely involved in HD hyperkinesia. Moreover, our microarray data suggest that the mGluR5-related movement alterations observed in the HD mouse model might be due to modifications in the expression of genes that codify for movement control related proteins.
Assunto
Huntington, Doença de, Neurociências, Modelo Knock-in, Receptores de glutamato metabotrópico
Palavras-chave
Modelo Knock-in, Doença de Huntington, mGluR5, Locomoção