Please use this identifier to cite or link to this item:
http://hdl.handle.net/1843/BUOS-AQ3QWJ| Type: | Tese de Doutorado |
| Title: | The anticancer properties of flavokawain b, a kava-kava compound, towards ovarian cancer cells and its antiangiogenic action in vivo and in vitro |
| Authors: | Mariana Costa Rossette |
| First Advisor: | Luiz Armando Cunha De Marco |
| First Referee: | Kenneth John Gollob |
| Second Referee: | Antoniana Ursine Krettli |
| Third Referee: | Eitan Friedman |
| metadata.dc.contributor.referee4: | Maria Jose Campagnole dos Santos |
| Abstract: | Produtos naturais têm sido utilizados por séculos no tratamento e prevenção de muitas doenças. O potencial anti-carcinogênico das chalconas obtidas do extrato da planta Kava-kava, comumente cultivada nas Ilhas do Pacífico, tem sido inferido a partir da correlação do consumo de kava e a baixa incidência de câncer nestas regiões. A Flavokawaína B (FKB), uma chalcona natural presente no extrato de kava, demonstrou efeitos anti-carcinogênicos, anti-inflamatórios e anti-nociceptivos significativos em diversos estudos. O câncer de ovário epitelial é a neoplasia ginecológica mais letal e quinta causa de morte relacionada ao câncer entre mulheres. O tratamento atual que consiste em cirurgia e quimioterapia melhorou a sobrevida, porém recidivas e progressão da doença ocorrem em aproximadamente 80% dos pacientes com doença avançada. O desenvolvimento de novas estratégias mais efetivas de tratamento é urgente e muitos estudos estão sendo realizados para o desenvolvimento de quimioterápicos que atuem sobre as vias moleculares patogênicas do câncer ovariano, como por exemplo as drogas anti-angiogênicas, inibidores da PARP e PI3K. No presente estudo identificamos, pela primeira vez, grande atividade anti-proliferativa e apoptótica da flavokawaína B contra células de câncer ovariano, além de menor efeito citotóxico da FKB contra células normais. A FKB resultou em redução da expressão da proteína anti-apoptótica Bcl-2, aumento da razão de Bax:Bcl-2 e inibição significativa e dose-dependente da ativação de Akt em células OVCAR-3. Considerando que a super-expressão de Bcl-2 e super-ativação de Akt estão relacionados ao pior prognóstico e resistência à quimioterapia no câncer de ovário, tais achados são importantes. Além disso, demonstramos que a FKB possui grande atividade anti-angiogênica in vitro e in vivo utilizando um modelo de zebrafish. Esses resultados revelam que a FKB é um agente promissor no arsenal de opções terapêuticas contra o câncer de ovário. |
| Abstract: | Natural products have been utilized for centuries as novel compounds for the treatment and prevention of many diseases. The anticancer potential of chalcones in the Kava-kava extract, a plant grown in the Pacific Islands, have been inferred from the correlation with kava consumption and lower incidence of cancer in these populations. Flavokawain B, a naturally occurring chalcone of kava-kava, has shown impressive anti-cancer effects in several studies, besides other significant anti-inflammatory and antinociceptive activities. Epithelial ovarian cancer (EOC) is the most lethal gynecologic malignancy and the fifth most common cause of cancer-related deaths in woman. Current treatment with surgery and chemotherapy has improved survival; however recurrence and disease progression occurs in approximately 80% of patients in advanced stage. The development of more effective treatment strategies is urgent and many studies are being done in order to develop target chemotherapeutics against ovarian cancer molecular pathogenesis pathways, such as antiangiogenic drugs, PARP and PI3K inhibitors. In the present work we identified, for the first time, flavokawain B as causing strong antiproliferative and apoptotic effects against ovarian cancer cells with less cytocidal action against normal cells. Flavokawain B results in downregulation of Bcl-2 anti-apoptotic protein expression, increased Bax:Bcl-2 ratio and a significant dose-dependent inhibition of Akt activation on OVCAR-3 cells. These are important findings, since Bcl-2 overexpression and Akt overactivation are frequently associated with poor prognosis and resistance to chemotherapy in ovarian cancer. In addition, this work has demonstrated the strong antiangiogenic action of FKB in vitro and in vivo utilizing a zebrafish model. Altogether, we believe that FKB might be a promising weapon in the arsenal of treatment options against ovarian cancer. |
| Subject: | Piper methysticum (Homeopatia)/uso terapêutico Chalconas/uso terapêutico Medicina Neoplasias ovarianas/quimioterapia Peixe-zebra Inibidores da angiogênese |
| language: | Inglês |
| Publisher: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Publisher Initials: | UFMG |
| Rights: | Acesso Aberto |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/BUOS-AQ3QWJ |
| Issue Date: | 3-May-2016 |
| Appears in Collections: | Teses de Doutorado |
Files in This Item:
| File | Description | Size | Format | |
|---|---|---|---|---|
| mariana_rossette__2016__thesis___final.pdf | 3.3 MB | Adobe PDF | View/Open |
Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.