Respostas inflamatórias e comportamentais ao uso de canabidiol em um modelo de sickness behavior induzido por lipopolissacáride

Pedro Augusto Lopes Tito

Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-B42L8J

Type:	Dissertação de Mestrado
Title:	Respostas inflamatórias e comportamentais ao uso de canabidiol em um modelo de sickness behavior induzido por lipopolissacáride
Authors:	Pedro Augusto Lopes Tito
First Co-advisor:	Antonio Carlos Pinheiro de Oliveira
Abstract:	O transtorno depressivo maior (TDM) acomete milhões de pessoas em todo o mundo, com uma prevalência anual média estimada entre 5 e 9%. No entanto, os tratamentos disponíveis possuem uma eficácia relativamente baixa, o que pode ser explicado pelo restrito conhecimento acerca dos processos fisiopatológicos envolvidos. Recentemente, várias evidências têm apontado distúrbios da sinalização imune como contribuidores do quadro. Modelos animais são empregados como tentativas de reproduzir diferentes aspectos do transtorno e, dentre esses, o Sickness Behavior (SB) induzido por lipopolissacáride (LPS) destaca-se no âmbito inflamatório. Paralelamente, o desenvolvimento de novos alvos fármacos tentam se beneficiar das recentes descobertas sobre a fisiopatologia da doença, dentre as quais estão os moduladores do sistema endocanabinóide (SeCB). Recentemente descrito, o SeCB é expresso em diversas regiões do SNC e interage com várias vias de sinalização intracelulares, com finalidade principalmente moduladora sobre a expressão de neurotransmissores. Nesse contexto, nos propusemos a reproduzir um modelo de SB e suas características comportamentais e avaliar a resposta desse ao canabidiol (CBD). Dois modelos de SB foram gerados utilizando LPS: o modelo de baixa dose (0,11mg/kg) e o de alta dose (0,83 mg/kg). Apesar da redução na quantidade de ração escavada no teste Burrowing, o tratamento com CBD não reverteu essa alteração. Por outro lado, no teste do nado forçado (FST) o tratamento com CBD foi eficaz em restaurar a alteração induzida pelo SB. Nesse último, um aumento da expressão de IL-6 no hipotálamo, córtex pré-frontal e hipocampo foi percebida com a indução do SB e o tratamento com CBD reverteu os níveis para a linha de base no córtex pré-frontal e hipocampo. Adicionalmente, o CBD reduziu a expressão de IL-1 and TNF no hipocampo no modelo de alta dose. Apesar de modelos animais serem ferramentas úteis para o estudo de doenças humanas, reproduzir todas as características da doença é uma tarefa árdua. O FST possui uma boa validade preditiva, tornando-o útil na previsão de candidatos a drogas antidepressivas. O emprego de um modelo de TDM aumenta a especificidade dos achados, restringindo os efeitos terapêuticos a um conjunto de alterações já estabelecidas pelo modelo
Abstract:	The Major Depressive Disorder (TDM) affects millions of peoples worldwide, with an annual prevalence estimated between 5 e 9%. Nevertheless, treatment options available has a relative low efficacy, which can be comprehended by the restrict knowledge over the physiopathology of the disease. Recently, several evidences have arisen concerning the role of the immune signaling over the development of TDM. Different animal models are employed in order to reproduce distinct aspects of the disorder, such as Sickness Behavior (SB) model induced by lipopolysaccharide (LPS). Simultaneously, development of new drugs tries to take benefit from these new physiopathology propositions and the endocannabinoid system modulators are an example. Recently discovered and described, this system is active in several brain areas and it is implicated in many intracellular pathways in order to modulate neurotransmission. In this context, we intend to reproduce the SB model and its behavioral features and evaluate the response of the model to a cannabidiol trial. Using LPS, two models of sickness behavior were generated: one with a lower dose (0.11 mg/kg) and another with a higher dose (0.83 mg/kg). Although the lower dose model had a decreased burrow behavior in the burrowing test, the treatment with canabidiol (CBD) have not restored this behavior to baseline. On the other hand, CBD was able restore the alteration in the forced swimming test (FST) in the later. In this model, IL-6 levels in hypothalamus (HT), pre-frontal cortex (CPF) and hipoccampus (HC) were increased in SB and were restored to baseline in CPF and HC. We have also shown a decreased IL-1 and TNF production in CBD treated mice in HC. Although animal models are useful tools to human diseases study, it is hard to reproduce all the disease characteristics. The FST has a good predictive validity, making it useful to foresee antidepressants candidates. Applying the SB as an immune model of TDM, increases the specificity of the analysis, restricting the therapeutic effects within the set of alterations defined by the model
Subject:	Neurociências Comportamento de doença Canabidiol Transtorno depressivo maior
language:	Português
Publisher:	Universidade Federal de Minas Gerais
Publisher Initials:	UFMG
Rights:	Acesso Aberto
URI:	http://hdl.handle.net/1843/BUOS-B42L8J
Issue Date:	5-Apr-2016
Appears in Collections:	Dissertações de Mestrado

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