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metadata.dc.type: Dissertação de Mestrado
Title: 4-metil-benzenocarbotiamida apresenta atividades em modelos experimentais de dor e inflamação
metadata.dc.creator: Ivo Souza Ferraz de Melo
metadata.dc.contributor.advisor1: Marcio de Matos Coelho
metadata.dc.contributor.advisor-co1: Renes de Resende Machado
metadata.dc.contributor.referee1: Andrea de Castro Perez
metadata.dc.contributor.referee2: Jose Eduardo Goncalves
metadata.dc.description.resumo: O sulfeto de hidrogênio (H2S) é um gás de baixa massa molecular e modula diversos processos fisiológicos e patológicos, incluindo a inflamação e a dor. Ensaios préclínicos têm demonstrado que substâncias que doam H2S inibem a liberação de mediadores inflamatórios, o recrutamento de leucócitos, a hiperalgesia e a alodínia mecânica e o edema inflamatório. As tiobenzamidas são substâncias que doam H2S e que apresentam atividades em alguns modelos experimentais. Desta forma, o presente estudo teve como objetivo avaliar as atividades da 4-metilbenzenocarbotiamida em modelos experimentais de inflamação e dores nociceptiva, inflamatória e neuropática em camundongos Swiss, bem como os possíveis mecanismos que medeiam essas atividades. A administração da 4-metilbenzenocarbotiamida (100 ou 150 mg/kg, i.p, -30 min) reduziu a resposta nociceptiva induzida por formaldeído (0,92%, 20 L, i.p.). A segunda fase da resposta nociceptiva foi inibida por ambas as doses, enquanta a primeira fase foi inibida apenas pela maior dose da 4-metil-benzenocarbotiamida. A 4-metil-benzenocarbotiamida não inibiu a resposta nociceptiva induzida por calor (modelo de placa quente, 50 ºC). A 4-metilbenzenocarbotiamida (150 mg/kg) atenuou a alodínia mecânica induzida por carragenina (600 g, 30 L, i.pl.). A atividade da 4-metil-benzenocarbotiamida nesse modelo experimental foi inibida pela administração prévia de ciproheptadina (5 ou 10 mg/kg, p.o.), mas não de naltrexona (5 ou 10 mg/kg, i.p) ou glibenclamida (20 ou 40 mg/kg, p.o). No modelo de alodínia mecânica induzida por constrição nervo isquiático, a 4-metil-benzenocarbotiamida não apresentou atividade. A atividade motora dos animais, avaliada pelo tempo de permanência na haste girante, não foi prejudicada pela administração da 4-metil-benzenocarbotiamida. A 4-metil-benzenocarbotiamida (50, 100 ou 150 mg/kg) reduziu o edema de pata, a produção de fator de necrose tumoral- e CXCL1 e a atividade da mieloperoxidase induzidos por carragenina. Foi observado, ainda, que a 4-metil-benzenocarbotiamida libera H2S in vitro. Concluindo, os resultados do presente estudo demonstram a atividade da 4-metilbenzenocarbotiamida em modelos de inflamação e dores nociceptiva e inflamatória. Os resultados indicam que a atividade da substância está relacionada com a ativação de mecanismos serotoninérgicos e a redução da produção de citocinas e do recrutamento de leucócitos. A demonstração da atividade da 4-metilbenzenocarbotiamida em modelos de dor e inflamação pode estimular a realização de estudos adicionais visando à avaliação dessa molécula como candidata a fármaco útil no tratamento de pacientes com condições dolorosas e inflamatórias
Abstract: Hydrogen sulfide (H2S) is a low molecular weight gas that mediates several pathophysiological processes, including inflammation and pain. Preclinical assays have demonstrated that H2S donors reduce production of inflammatory mediators, recruitment of leukocytes, edema, allodynia and hyperalgesia. Thiobenzamides are H2S donors and exhibit activities in many experimental models. Thus, the present study aimed to evaluate the activities of 4-methylbenzenecarbothioamide in experimental models of inflammation, and nociceptive, inflammatory and neuropathic pain in mice, as well as their mechanisms of action. 4-methylbenzenecarbothioamide (100 or 150 mg/kg, i.p., -30 min) reduced the nociceptive responde induced by formaldehyde. The second phase of this response was inhibited by both doses, while the first phase was inhibited only by the highest dose. 4-methylbenzenecarbothioamide did not inhibit the nociceptive response induced by heat (hot plate test, 50 ºC). Mechanical allodynia induced by carrageenan (600 g, 30 l, i.pl.) was attenuated by 4methylbenzenecarbothiamide (150 mg/kg). The effect induced by 4methylbenzenecarbothiamide in this model was inhibited by previous administration of cyproheptadine (5 or 10 mg/kg, p.o.), but not by naltrexone (5 or 10 mg/kg, i.p.) or glibenclamide (20 or 40 mg/kg, p.o.). 4-methylbenzenecarbothiamide did not inhibit mechanical allodynia induced by constriction of the sciatic nerve. The motor activity, evaluated by the time mice spent on the rota-rod, was not changed by 4methylbenzenecarbothiamide. 4-methylbenzenecarbothiamide (50, 100 or 150 mg/kg) inhibited paw edema, production of tumor necrosis factor- and CXCL1 and myeloperoxidase activity induced by carrageenan. It was also shown that 4methylbenzenecarbothiamide releases H2S in vitro. In conclusion, the results of the present study demonstrate the activity of 4-methylbenzenecarbothamide in different models of inflammation and nociceptive and inflammatory pain. The results indicate that the activity of 4-methylbenzenecarbothamide involves activation of the serotoninergic pathway and reduction of cytokines production and leukocyte recruitment. The demonstration of the activity of 4-methylbenzenecarbothamide in models of pain and inflammation may stimulate further studies aiming to evaluate this molecule as a potential candidate useful in the treatment of patients with painful and inflammatory disorders.
metadata.dc.subject.other: Edema
Dor
Farmacologia
Novos medicamentos
Sulfeto de hidrogênio
Inflamação
4-metil-benzenocarbotiamida
Nociceptores
metadata.dc.language: Português
Publisher: Universidade Federal de Minas Gerais
metadata.dc.publisher.initials: UFMG
metadata.dc.rights: Acesso Aberto
URI: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-B4XPUN
Issue Date: 27-Feb-2018
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