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Type: Tese de Doutorado
Title: Gene lrrk2 e seu papel no controle do consumo compulsivo de etanol: da abordagem transcritômica ao isolamento de um gene candidato
Authors: Daniel Almeida da Silva e Silva
First Advisor: Ana Lucia Brunialti Godard
Abstract: O consumo excessivo e descontrolado do álcool apesar das consequências legais, econômicas ou sociais envolvidas, caracteriza uma condição denominada Desordem no uso de álcool, ou alcoolismo. O álcool é uma das poucas drogas psicotrópicas (com potencial de abuso ou dependência) que tem seu consumo admitido e até incentivado. Nos últimos 20 anos, essa desordem passou de oitavo para quinto principal fator de risco para a mortalidade precoce e incapacidade na população mundial, sendo responsável por 2,5 milhões de mortes em todo o mundo no ano de 2010. Clinicamente, o consumo ocasional e controlado de uma droga psicotrópica é distinto do seu uso escalonado e sem controle. A progressão do uso controlado à adição é influenciada por muitos fatores, entre eles, a droga por si, fatores psicológicos, influências ambientais e fatores genéticos. Com o objetivo de tentar elucidar os fatores genéticos que possam predispor ou contribuir para o desenvolvimento do comportamento de consumo compulsivo e sem controle do álcool, avaliou-se o transcriptoma estriatal de um modelo murino de consumo crônico e por livre escolha de etanol. Neste modelo, após 16 semanas de consumo crônico de etanol, os animais foram subdivididos em três grupos, de acordo com seu perfil de consumo da droga: Grupo leve (preferência por água em todo o experimento); Grupo pesado (preferência pelo etanol com redução significativa no consumo quando a droga é adulterada por quinino); Grupo Inflexível (preferência pelo etanol e consumo excessivo, mesmo após a adulteração da solução etílica). Através da técnica de microarranjo, foram comparados os níveis de transcritos desses animais em uma região cerebral denominada estriado, a qual é responsável pelos mecanismos de reforço positivo e formação de hábito, processos diretamente afetados durante a progressão da doença. Através das análises de expressão verificou-se que diversos genes constituintes da via LRRK2 in neurons in Parkinsons disease estão desregulados entre os diferentes grupos de animais, e que, unicamente o gene Lrrk2, quinase reguladora desta via, se mostrou hiper-regulado apenas nos animais do grupo inflexível. Este gene é responsável por controlar processos neuronais como receptação de proteínas sinápticas, plasticidade e desenvolvimento de espinhos sinápticos. A validação funcional deste gene mostrou que animais knockout para o gene Lrrk2 apresentam, em comparação com animais selvagens, uma maior preferência e um maior consumo espontâneo de etanol, uma maior motivação para buscar e consumir a droga, um consumo do tipo inflexível compulsivo, um maior estado basal de ansiedade e uma menor sensibilidade inicial aos efeitos hipnóticos do etanol. Em conjunto, esses dados corroboram o gene Lrrk2 (ou seu produto proteico) como um importante substrato molecular responsável pela consolidação do consumo compulsivo e sem controle de etanol
Abstract: Alcohol compulsive drinking despite serious adverse medical, social and economic consequences is a characteristic of alcohol use disorders (AUD). Alcohol is the most commonly used addictive substance, and has its admitted use and even encouraged. Over the past 20 years, this disorder has raised from eighth to fifth leading risk factor for premature death and disability in the world's population, accounting for 2.5 million deaths worldwide in 2010. Clinically, an occasional and controlled drug consumption is distinct from addiction. The progression from controlled consumption to loss of control or compulsion is influenced by many factors, including the drug itself, psychological factors and environmental and genetic factors. In order to try to elucidate the genetic factors that can drive or contribute to development of compulsive behavior and uncontrolled alcohol intake, it was evaluated the transcriptome of the striatal region in a murine model of chronic consumption and free choice ethanol. In this model, after 16 weeks of chronic ethanol intake, the animals were divided into three groups according to their drug use profile: "Light group" (preference for water throughout the experiment); "Heavy Group" (preference for ethanol, but significantly intake reduction when the drug is taste-adulterated by quinine); "Inflexible Group" (preference for ethanol and overconsumption, even after the taste-adulteration). Assessed by microarray assay, the global transcription levels of these animals were compared in a so-called striatum region of the brain, which is involved in the positive reinforcement and habit-forming mechanisms, processes directly affected during the progression of the disease. Through the expression analysis, it was found that the LRRK2 in neurons in Parkinson's disease pathway is deregulated between the different groups, and among all genes in this pathway, the Lrrk2 gene was the only gene found hyper-regulated just in those inflexible animals. This gene is responsible for controlling neuronal processes such as reuptake of synaptic proteins, synaptic plasticity and development of dendritic spines. In comparison with the wild-type animals, the functional validation of this gene showed that knockout animals for the Lrrk2 gene have an enhanced preference to and ethanol consumption, an increased motivation to the drug seeking and taking, an inflexible or compulsive ethanol consumption, an enhanced basal state of anxiety and a decreased sensitivity to the sedative effects of ethanol. Together, these data support the Lrrk2 gene as an important molecular substrate responsible for the consolidation of compulsive and uncontrolled ethanol consumption.
Subject: Consumo de Bebidas Alcoólicas
Genética molecular
language: Português
Publisher: Universidade Federal de Minas Gerais
Publisher Initials: UFMG
Rights: Acesso Aberto
URI: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-B76LX4
Issue Date: 7-Jul-2016
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