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http://hdl.handle.net/1843/BUOS-BAWJ4K| Type: | Dissertação de Mestrado |
| Title: | Avaliação das atividades da metformina em modelos experimentais de dores nociceptiva, inflamatória e neuropática e inflamação |
| Authors: | Paulo Sergio de Almeida Augusto |
| First Advisor: | Marcio de Matos Coelho |
| First Co-advisor: | Renes de Resende Machado |
| First Referee: | Igor Dimitri Gama Duarte |
| Second Referee: | Caryne Margotto Bertollo |
| Abstract: | A metformina é um fármaco hipoglicemiante indicado para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Embora alguns estudos tenham demonstrado que esse fármaco possui atividade anti-inflamatória, provavelmente relacionada à inibição da produção de mediadores inflamatórios, tais como TNF-, IL-6, IL-1, IL-17 e NO, pouco se sabe sobre os efeitos induzidos pela metformina em modelos experimentais de dor. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar a atividade da metformina em modelos experimentais de dores nociceptiva, inflamatória e neuropática em camundongos, bem como os possíveis mecanismos que mediariam essa atividade, de forma a contribuir para a ampliação do conhecimento sobre o seu perfil farmacológico e proporcionar evidências que permitam avaliar a possibilidade de seu reposicionamento no tratamento de pacientes com condições inflamatórias e dolorosas diversas. A administração de metformina (250, 500 ou 1000 mg/kg, p.o, -1 h) reduziu a respostas nociceptivas induzidas por calor no modelo de placa quente (50 oC) e por formaldeído (1%, 20 L, s.c.). Esse fármaco também reduziu a alodínia mecânica e o edema de pata induzidos por carragenina (600 g, 30 L, i.pl.), bem como a pleurisia induzida por esse estímulo inflamatório (200 g, intrapleural). Nos modelos de alodínia e edema de pata induzidos por carragenina, a metformina também apresentou eficácia quando administrada após a indução da inflamação. A metformina também apresentou atividade no modelo de dor neuropática induzida por constrição de nervo. O tratamento com esse fármaco (1000 mg/kg) durante três dias, a partir do 7º dia após o procedimento cirúrgico, reverteu a alodínia mecânica e não induziu tolerância. A metformina não alterou o tempo de permanência dos camundongos na haste girante, indicando que a inibição do comportamento nociceptivo é resultado de uma atividade antinociceptiva genuína. Embora estudos anteriores levem à sugestão de que a ativação de AMPK e a interação com receptores imidazolínicos, bem como a inibição da produção de mediadores inflamatórios, possam mediar a atividade antinociceptiva da metformina, no presente estudo foi demonstrado que outros mecanismos podem estar envolvidos. A atividade da metformina em modelo de dor nociceptiva induzida por calor foi atenuada pela administração prévia de naltrexona (5 ou 10 mg/kg, i.p) ou ciproheptadina (5 ou 10 mg/kg, p.o). Em contrapartida, a atividade antinociceptiva desse fármaco em modelo de dor inflamatória foi totalmente revertida pela administração prévia de glibenclamida (20 ou 40 mg/kg, p.o). Concluindo, os resultados demonstram a atividade da metformina em modelos de dores nociceptiva, inflamatória e neuropática, bem como em modelos de edema inflamatório e pleurisia. Além disso, os resultados indicam que a atividade antinociceptiva desse fármaco pode ser mediada pela ativação de vias opioidérgicas e serotoninérgicas, bem como de canais para potássio ATP-dependentes. A demonstração da atividade da metformina em vários modelos de dor e inflamação pode estimular a realização de estudos visando o reposicionamento desse fármaco no tratamento de pacientes com condições dolorosas e inflamatórias. |
| Abstract: | Metformin is an oral hypoglycemic drug widely used to treat patients with type 2 diabetes. Although some studies have demonstrated that metformin exhibits anti-inflammatory activity, probably associated with inhibition of TNF-, IL-6, IL1, IL-17 and NO production, little is known about its effects in experimental models of pain. Thus, the present study aimed to evaluate the activity of metformin in experimental models of nociceptive, inflammatory and neuropathic pain in mice, as well as the mechanisms mediating this activity. The study may contribute to a greater knowledge of metformin pharmacological profile and provide support to its repositioning in the treatment of patients with painful and inflammatory diseases. Metformin (250, 500 or 1000 mg/kg, p.o, -1 h) inhibited the nociceptive response induced by heat in hot plate (50 oC) and formaldehyde (1%, 20 L, s.c.). Metformin also inhibited the mechanical allodynia and paw edema induced by carrageenan (600 g, 30 L, i.pl.), as well as the pleurisy induced by this stimuli (200 g, intrapleural). In the models of mechanical allodynia and paw edema induced by carrageenan, metformin also exhibited activity when administered after induction of the inflammation. Metformin also exhibited activity in the model of neuropathic pain induced by chronic constriction injury. Treatment with metformin (1000 mg/kg) during three days, from the 7th day after the constriction of the sciatic nerve, reverted the mechanical allodynia without inducing tolerance. Metformin did not change the time mice spent on the rota-rod, indicating that the inhibition of the nociceptive behavior results from an intrinsic antinociceptive activity. Although previous studies have suggested that activation of AMPK and interaction with imidazolinic receptors, as well as reduced production of inflammatory mediators, may mediate the antinociceptive activity of metformin, the present study indicates that other mechanisms may be involved. The activity of metformin in the model of nociceptive pain induced by heat was attenuated by previous administration of naltrexone (5 or 10 mg/kg, i.p.) or cyproheptadine (5 or 10 mg/kg, p.o). In addition, in the model of inflammatory pain, the activity of metformin was abolished by previous administration of glibenclamide (20 ou 40 mg/kg, p.o). In conclusion, the results demonstrate the activity of metformin in models of nociceptive, inflammatory and neuropathic pain, as well as in models of inflammatory edema and pleurisy. In addition, the results indicate that the activity of metformin may be mediated by activation of opioidergic and serotoninergic pathways, as well as ATP-sensitive potassium channels. The demonstration of the activity of metformin in various pain and inflammation models may stimulate the conduction of studies aiming its repositioning in the treatment of patients with painful and inflammatory disorders. |
| Subject: | Dor neuropática Opióides Medicamentos Metformina Serotonina Dor Dor inflamatória Dor nociceptiva Inflamação |
| language: | Português |
| Publisher: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Publisher Initials: | UFMG |
| Rights: | Acesso Aberto |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/BUOS-BAWJ4K |
| Issue Date: | 26-Feb-2016 |
| Appears in Collections: | Dissertações de Mestrado |
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