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http://hdl.handle.net/1843/BUOS-BBXFA8
Tipo: | Tese de Doutorado |
Título: | Modelo animal geneticamente modificado de carcinoma de células escamosas de vulva com deleção do gene ARID1A e ativação do oncogene Kras |
Autor(es): | Mariana Ataydes Leite Seabra |
Primeiro Orientador: | Agnaldo Lopes da Silva Filho |
Segundo Orientador: | Shannon Michelle Hawkins |
Primeiro membro da banca : | Eduardo Batista Candido |
Segundo membro da banca: | Rivia Mara Lamaita |
Terceiro membro da banca: | Paula Vieira Teixeira Vidigal |
Quarto membro da banca: | Leticia da Conceicao Braga |
Resumo: | O câncer ginecológico é um permanente problema de saúde pública. Em 2017, mais de 100,000 mulheres serão diagnosticadas com câncer ginecológico, e mais de 31,000 morrerão nos Estados Unidos. Dentre os tumores ginecológicos, o câncer de vulva representa cerca de 5% do total dos tumores diagnosticados. O tratamento cirúrgico curativo padrão para tumores invasivos localmente avançados tem morbidade considerável. Por ser um tumor infrequente, estudos randomizados de abordagens terapêuticas para os tumores de vulva são incomuns. Assim, modelos animais são ferramentas necessárias e interessantes para melhor compreender a fisiopatologia da doença e desenvolver melhores opções terapêuticas. Para estudar os cânceres do trato reprodutivo feminino, em particular o câncer endometrial, nós criamos um modelo de camundongo geneticamente modificado usando o receptor de progesterona como promotor (PgrCre) da ação da Cre recombinase. Com a deleção do Arid1a, um gene supressor tumoral que é considerado uma mutação driver no câncer endometrial, os camundongos fêmeas se tornaram inférteis, mas não desenvolveram câncer endometrial. Foi adicionada a mutação do oncogene gene Kras (KrasG12D). Surpreendentemente, os camundongos fêmeas (PgrCreArid1af/fKrasLSL-G12D) desenvolveram grandes tumores de vulva, com penetrância de 100% na 8ª semana de vida. Foram realizados estudos histológicos e imunohostoquímicos de fragmentos da vulva, vagina, colo uterino, útero e ovários dos camundongos, com o objetivo de caracterizar as vias de carcinogênese do carcinoma de células escamosas da vulva. Exame histológico uterino e ovariano revelou estruturas normais, sem malignidade ou tumores benignos. Esse modelo de camundongo, geneticamente modificado, recapitula os tumores vulvares humanos e pode promover um melhor entendimento dos mecanismos moleculares envolvidos na transformação genética do câncer de vulva e pode ser usado para desenvolver novos alvos terapêuticos personalizados. |
Abstract: | Gynecological cancer remains a significant public health issue. In 2017, over 100,000 women will be diagnosed with a gynecologic cancer and more than 31,000 will die in the United States. Primary vulvar cancer accounts for less than 5% of gynecological cancers diagnosed, but the curative surgical treatment for deeply invasive tumors has considerable morbidity. Since vulvar cancer is an infrequent tumor, randomized trials of therapeutic approaches in women are uncommon. Thus, model systems are needed to understand the pathophysiology of the disease to develop improved therapies. To study female reproductive tract cancers, in particular endometrial cancer, we created a genetically engineered mouse model using the progesterone receptor-Cre (PgrCre), which conditionally deletes in the uterus. When we deleted Arid1a, the proposed tumor suppressor that is thought to be a driver mutation in endometrial cancer, the female mice were infertile but did not develop endometrial cancer. Thus, we added oncogenic Kras (KrasG12D). Surprisingly, these female mice (PgrCreArid1af/fKrasSLS-G12D) developed large vulvar tumors, with 100% penetrance by 8 weeks of life. Sections of fixed tissue from vulva, vagina, cervix, uterus and ovaries of the mice were submitted to histological and immunohistochemistry studies to evaluate the KrasG12D mutation, Arid1a deletion and other biomarkers to characterize the pathways of oncogenesis in vulvar squamous cell carcinoma. Histological examination of uterine and ovarian tissues revealed normal structures without malignancy or benign tumors. This mouse model may allow a better understanding of the molecular mechanisms underlying the genetic transformation of vulvar cancer and can be used to develop targets for therapy. |
Assunto: | Carcinoma de células escamosas Neoplasias vulvares Modelos animais Camundongos Oncogenes |
Idioma: | Português |
Editor: | Universidade Federal de Minas Gerais |
Sigla da Instituição: | UFMG |
Tipo de Acesso: | Acesso Aberto |
URI: | http://hdl.handle.net/1843/BUOS-BBXFA8 |
Data do documento: | 28-Nov-2017 |
Aparece nas coleções: | Teses de Doutorado |
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