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http://hdl.handle.net/1843/ICBD-8LRJEU| Tipo: | Tese de Doutorado |
| Título: | Avaliação dos efeitos cardiovasculares do novo agonista do receptor MAS, CGEN 856S |
| Autor(es): | Silvia Silveira Quintao Savergnini |
| primer Tutor: | Robson Augusto Souza dos Santos |
| primer miembro del tribunal : | Maria Cláudia Costa Irigoyen |
| Segundo miembro del tribunal: | Almir de Sousa Martins |
| Tercer miembro del tribunal: | Silvia Carolina Guatimosim Fonseca |
| Cuarto miembro del tribunal: | Alvair Pinto de Almeida |
| Resumen: | Devido à crescente evidência dos efeitos benéficos promovidos pelaAngiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)] via receptor Mas, entre eles vasodilatação, antiarritmogênese, anti-trombogênese, anti-fibrogênese, facilitação da função erétil e melhora do metabolismo glicêmico e lipídico, o eixo ECA2/Ang-(1-7)/Mas é, atualmente, um alvo potencial para novas abordagens terapêuticas de doenças cardiovasculares. Recentes avanços em biotecnologia permitiram a descoberta de um potencial agonista do Mas, o CGEN-856S. Isto foi possível através da utilização de uma plataforma biológica computacional, desenvolvida pela empresa de biotecnologia Compugen, usada para identificar novos peptídeos ligantes de receptores acoplados à proteína G. A capacidade do CGEN-856S ativar o receptor Mas foi demonstrada pela indução do influxo de cálcio em células CHO-K1 cotransfectadas com o Mas (Shemesh et al., 2008). Neste estudo, avaliamos os efeitos cardiovasculares deste novo peptídeo, assim como sua especificidade de ligação ao Mas. Nossos dados mostram que o CGEN-856S induziu um efeito vasodilatador dependente do endotélio e da produção de óxido nítrico, em anéis de aorta de ratos e camundongos. O efeito relaxante do CGEN-856S foi mediado pela interação com o receptor Mas, como indicado pela inibição da resposta vasodilatadora na presença do A-779 e em anéis de aorta de camundongos KO-Mas. Nossos dados também mostram o efeito anti-arritmogênico induzido pelo CGEN-856S (0,04 nmol/L) em corações isolados de rato. Este efeito foi seguido de melhora da função cardíaca, observada pela preservação da tensão sistólica e diastólica durante a reperfusão, sem alterações na frequência cardíaca. Através da utilização do modelo de hipertrofia cardíaca induzida pelo isoproterenol, observamos que o CGEN-856S reduziu a deposição de colágeno I, III e fibronectina no coração, além de produzir efeito anti-hipertrófico. Além disso, a administração aguda (i.v.) e crônica (28 dias) do novo agonista do Mas produziu uma redução da pressão arterial em ratos espontaneamente hipertensos. Ensaios de competição de radioligante mostraram que o CGEN-856S possui baixa afinidade pelos receptores de angiotensina II, AT1 e AT2. Interessantemente, o composto CGEN-856S deslocou a ligação da FAM-Ang-(1-7) em células CHO transfectadas com o Mas. Finalmente, o papel cardioprotetor vido novo agonista do Mas, CGEN-856S, foi também observado no odelo de insuficiência cardíaca induzida pela oclusão da artéria coronária esquerda. O tratamento com o novo peptídeo preservou a função cardíaca pós-isquêmica de ratos infartados, além de reduzir a área de infarto. Estes resultados reforçam a crescente evidência de um papel chave do receptor Mas na função cardiovascular. A descoberta do CGEN-856S como um novo agonista do Mas representa um passo importante para a exploração das ações deste receptor e para a validação de seu potencial como alvo terapêutico em patologias cardiovasculares |
| Abstract: | The increasing evidence of the beneficial effects of Angiotensin-(1-7) [Ang-(1- 7)] through the activation of its receptor Mas, as vasodilation, antiarrhythmogenesis, antitrombogenesis, antifibrogenesis, improvement of erectile dysfunction and lipdic and glicemic metabolism, raised the possibility to develop new drugs based on the ACE2/Ang-(17)/Mas axis. Advances in biotechnology allowed the discovery of a potential Mas agonist, CGEN-856S. This was achieved using a computational biology platform, developed by the biotechnology company Compugen, for predicting novel naturally occurring peptides that may activate G protein-coupled receptors. CGEN-856S was found to activate the Mas receptor, in a cell-based system (Shemesh et al., 2008). In this study we evaluated the cardiovascular effects of this potential Mas agonist, intending to clarify its specificity in binding Mas. CGEN-856S induced an endothelium- and NO-dependent vasodilating effect in aorta rings of mice and rats. The relaxing effect of CGEN-856S was mediated by Mas, as indicated by the lack of action in Mas knockout aortic rings and inhibition by the Mas antagonist, A-779. Our data also show the antiarrhythmogenic effect of CGEN-856S (0,04 nmol/L) in isolated rat hearts. This effect was followed by an improvement of the systolic and diastolic tension during reperfusion, without alterations on the heart rate. CGEN-856S also produced cardio-protection in the isoproterenol-induced heart remodeling model, as demonstrated by a reduction in collagen I, III and fibronectin staining, as well as an anti-hypertrophic effect. The acute (i.v.) and chronic (28 days) administration of CGEN-856S in spontaneously hypertensive rats produced a marked decrease in mean arterial pressure. Radioligand binding competition assay showed that CGEN-856S did not activate AT1 or AT2 Ang II receptors. On the other hand, the CGEN-856S induced an effective displacement of the FAM-Ang-(1-7) binding to CHO Mas-transfected cells. Furthermore, infarcted animals treated with the novel Mas agonist, presented an improvement of cardiac function and a reduction in myocardial infarcted area. These results reinforce the increasing evidence of a key role of Mas in the cardiovascular system. The discovery of CGEN-856S as a novel Mas agonist, might has a therapeutic value and represents an important step for exploration of the effects mediated by Mas and of its potential as a cardiovascular drug target |
| Asunto: | Receptor Mas Receptores de peptídeos Fisiologia Sistema cardiovascular Agentes cardiovasculares |
| Idioma: | Português |
| Editor: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Sigla da Institución: | UFMG |
| Tipo de acceso: | Acesso Aberto |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/ICBD-8LRJEU |
| Fecha del documento: | 30-may-2011 |
| Aparece en las colecciones: | Teses de Doutorado |
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