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http://hdl.handle.net/1843/ODON-AZWKNX| Tipo: | Tese de Doutorado |
| Título: | Estudo genético e epigenético do fibroma cemento-ossificante |
| Autor(es): | Thais dos Santos Fontes Pereira |
| primer Tutor: | Ricardo Santiago Gomez |
| primer Co-tutor: | Marina Goncalves Diniz |
| primer miembro del tribunal : | Fabricio Rezende do Amaral |
| Segundo miembro del tribunal: | Jeane de Fatima Correia Silva Alves |
| Tercer miembro del tribunal: | Patrícia Carlos Caldeira |
| Cuarto miembro del tribunal: | Tarcilia Aparecida da Silva |
| Resumen: | Fibroma cemento-ossificante (FCO) é uma neoplasia odontogênica benigna cuja patogenia não é bem estabelecida. Para o estudo molecular do FCO realizamos sequenciamento de nova geração (SNG) em sete casos utilizando o painel Ion AmpliSeq Cancer Hotspot Panel v2, que investiga 2.855 mutações em 207 amplicons de 50 genes. Uma análise dos níveis transcricionais de 44 genes pertencentes à via Wnt/-catenina foi realizada em seis espécimes de FCO e em seis de osso saudável. O perfil de expressão de miRNAs foi estabelecido em nove amostras de FCO e dez controles através do painel TaqMan® OpenArray® Human MicroRNA, contendo 754 miRNAs. Ferramentas de bioinformática foram usadas para definição de genes líderes, além da investigação de vias de sinalização reguladas pelo conjunto de miRNAs diferentemente expressos no FCO. O SNG revelou cinco variantes de nucleotídeo único: TP53 (rs1042522), PIK3CA (rs2230461), MET (rs33917957), KIT (rs3822214) e APC (rs33974176), mas nenhuma mutação patogênica. A análise de expressão gênica revelou quatro genes com expressão aumentada (CTNNB1, TCF7, NKD1 e WNT5A) e oito subexpressos no FCO (CTNNBIP1, FRZB, FZD6, RHOU, SFRP4, WNT10A, WNT3A e WNT4), sugerindo ativação da via de sinalização Wnt/-catenina. O perfil de expressão de miRNAs demonstrou onze miRNAs subexpressos (hsa-miR-95-3p, hsa-miR-141-3p, hsa-miR-205-5p, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-31-5p, hsa-miR-944, hsa-miR-200b-3p, hsa-miR-135b-5p, hsa-miR-31-3p, hsa-miR-223-5p, hsa-miR-200c-3p) e cinco superexpressos (hsa-miR-181a-5p, hsa-miR-181c-5p, hsa-miR-149-5p, hsa-miR-138-5p, hsa-miR-199a-3p) no FCO. Os genes alvos de miRNAs, XIAP, EZH2, MET e TGFBR1 foram identificados como genes líderes. Enquanto nenhuma mutação oncogênica foi detectada a desregulação de genes chaves da via de sinalização Wnt/-catenina e de miRNAs pode estar envolvida na patogênese do FCO. Os genes XIAP, EZH2, MET e TGFBR são potenciais alvos para validação funcional. |
| Abstract: | Cemento-ossifying fibroma (COF) is an odontogenic neoplasm with an uncertain pathogenesis. We performed the next generation sequencing (NGS), using the Ion AmpliSeqCancer Hotspot Panel v2, which investigate 2855 mutations in 207 amplicons of 50 genes in seven COF samples. Moreover, we performed a transcriptional analysis of 44 genes of Wnt/-catenin pathway in six COF samples and six controls of healthy jaw bones. The miRNAs expression profile was established in nine COF cases and ten control samples using the TaqMan® OpenArray® Human MicroRNA panel containing 754 validated human miRNAs. Bioinformatics tools were used to determinate the leader genes and to investigate the signaling pathways regulated by differently expressed miRNAs in COF. NGS revealed five SNV: TP53 (rs1042522), PIK3CA (rs2230461), MET (rs33917957), KIT (rs3822214) and APC (rs33974176), but no pathogenic mutation. The expression assay revealed twelve genes of Wnt/-catenin pathway differentially expressed in COF compared to healthy bone, including up-regulation of CTNNB1, TCF7 , NKD1 and WNT5A, and down-regulation of CTNNBIP1, FRZB, FZD6, RHOU, SFRP4, WNT10A, WNT3A and WNT4. This gene expression profile suggests the activation of Wnt/-catenin signaling pathway. Expression profiling revealed eleven down-regulated miRNAs (hsa-miR-95-3p, hsa-miR-141-3p, hsa-miR-205-5p, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-31-5p, hsa-miR-944, hsa-miR-200b-3p, hsa-miR-135b-5p, hsa-miR-31-3p, hsa-miR-223-5p, hsa-miR-200c-3p) and five up-regulated (hsa-miR-181a-5p, hsa-miR-181c-5p, hsa-miR-149-5p, hsa-miR-138-5p, hsa-miR-199a-3p) in COF. The miRNAs target genes XIAP, EZH2, MET and TGFBR1 were defined as leader genes. While no oncogenic mutation was detected in the 50 cancer genes investigated by NGS, deregulation of miRNAs and key genes associated with Wnt/-catenin signaling pathway appears to be relevant to the molecular pathogenesis of COF. The genes XIAP, EZH2, MET and TGFBR are potential targets for functional analysis validation. |
| Asunto: | Fibroma Ossificante Neoplasias ósseas Fibromas MicroRNAs Beta catenina |
| Idioma: | Português |
| Editor: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Sigla da Institución: | UFMG |
| Tipo de acceso: | Acesso Aberto |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/ODON-AZWKNX |
| Fecha del documento: | 13-nov-2017 |
| Aparece en las colecciones: | Teses de Doutorado |
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