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http://hdl.handle.net/1843/SFSA-B4CKFE| Tipo: | Tese de Doutorado |
| Título: | Novos ligantes e complexos de Sn(IV) com potencial atividade biológica: avaliação da atividade antimicrobiana e estudos cristalográficos |
| Autor(es): | Lucius Flavius Ourives Bomfim Filho |
| Primeiro Orientador: | Leticia Regina de Souza Teixeira |
| Primeiro Coorientador: | Bernardo Lages Rodrigues |
| Primeiro membro da banca : | Claudia Cristina Gatto |
| Segundo membro da banca: | Wendell Guerra |
| Terceiro membro da banca: | Renata Diniz |
| Quarto membro da banca: | Dayse Carvalho da Silva Martins |
| Resumo: | Variações estruturais de compostos que apresentam atividade biológica relatada na literatura com a inserção de grupos R-benzenossulfonil e isoxazol são apresentadas. Além disso, descreve-se a complexação de alguns destes compostos com estanho(IV). Foram obtidas sete novas tiossemicarbazonas com a inserção do anel isoxazol (HL1- HL7). As análises de difração de raios X por monocristal mostrou que a variação dos grupos R nas estruturas afetou diretamente as interações relevantes à estabilização das redes cristalinas. Os valores das constantes de supressão obtidas para as interações entre as tiossemicarbazonas e a albumina sérica humana (HSA) indicaram uma força de ligação moderada com a proteína e mecanismos de interação dinâmico e estático. A interação com o DNA de timo de vitelo (ctDNA) mostrou que a inserção de grupos alquila ou arila ao esqueleto tiossemicarbazona desfavorece a interação e o estudo com o sistema EB-ctDNA indicou que os compostos interagem com o ctDNA por intercalação. Pela reação seguindo a metodologia one-pot obteve-se o N2,N5-bis(2-nitrofenil)- 1,3,4-tiadiazol 2,5-diamina). Este composto apresentou duas ligações de hidrogênio intramoleculares fortes, formando dois anéis S1 1(6), e mais outras duas ligações de hidrogênio intramoleculares clássicas. Na segunda parte do trabalho, quinze ácidos N,R-sulfonilaminobenzóicos foram obtidos pela inserção do grupo R-benzenossulfonil aos ácidos R-aminobenzóicos (série oABA: HM1 - HM5, série mABA: HM6 - HM10 e série pABA: HM11 - HM15). As análises cristalográficas apresentam características intrínsecas às séries, onde as ligações de hidrogênio intramoleculares afetam diretamente a conformação e a interação intermolecular dos compostos. As análises da superfície de Hirshfeld e dos gráficos de impressão digital mostraram que a variação dos grupos R no anel aromático da fração sulfonamida afetou diretamente a porcentagem das interações intermoleculares. A força de ligação dos compostos com a HSA foi dada como moderada, com mecanismo estático sendo predominante para a interação, tendo os compostos da série oABA maior interação com a albumina. Os dados de caracterização para o complexo de tribultilestanho(IV) com o ligante HM11 indicaram a obtenção de um monômero com razão 1:1 (metal:ligante) no estado sólido. Em solução observou-se uma variação no número de coordenação observada no estado sólido (NC = 5) para NC = 4, a qual justificou-se pela interação fraca entre um dos dois átomos de oxigênio do carboxilato no estado sólido, sendo desfeita em solução. A cristalização do complexo acarretou na formação de uma estrutura polimérica pela ligação do centro metálico com um dos átomos de oxigênio do carboxilato de uma molécula vizinha, onde o Sn(IV) encontrou-se em uma geometria bipirâmide trigonal ligeiramente distorcida. O último estágio do trabalho foi o desenvolvimento de oito novas fluorquinolonas pela inserção do grupo R-benzenossulfonil à norfloxacina e ciprofloxacina (série nfx: oNO2-nfx, mNO2-nfx, pNO2-nfx e pCH3-nfx, e a série cfx: oNO2-cfx, mNO2-cfx, pNO2-cfx e pCH3-cfx). A inserção do grupo R-benzenossulfonil melhorou a solubilidade destas fluorquinolonas de 2ª geração em solventes orgânicos. A difração de raios X por monocristais dos compostos pNO2-nfx e oNO2-cfx confirmou as estruturas e a formação das características ligações de hidrogênio intramoleculares O1-H1...O3 e C12-H12...F1. As novas fluorquinolonas apresentaram uma atividade biológica frente às cepas testadas na ordem de 10 a 103 vezes melhor que o fármaco norfloxacina, onde os compostos com grupo nitro na posição para apresentaram melhor atividade biológica. O estudo da interação dos compostos com a HSA indicou um mecanismo de interação predominantemente estático. Dois complexos de Sn(IV) com a levofloxacina (Sn1 e Sn2) também foram obtidos e caracterizados neste trabalho. A caracterização destes complexos sugeriu a coordenação incomum do Sn(IV) ao nitrogênio da piperazina. Os valores de MIC para a atividade antimicrobiana dos complexos foram próximos aos obtidos para os sais de estanho frente às bactérias e superiores aos sais de estanho e aos controles nistatina e miconazol frente às cepas de levedura testadas. Os mecanismos de interação dos complexos com a HSA apresentaram-se distintos, apresentando um mecanismo predominantemente dinâmico para o complexo Sn1, e um mecanismo estático para o Sn2. |
| Abstract: | In this work, we present structural variations of compounds that have biological activity reported in the literature through the insertion of R-benzenesulfonyl and isoxazole groups, as well as the complexation of some of these compounds with tin(IV). Seven new thiosemicarbazones containing the isoxazol ring (HL1 - HL7) were obtained. The analysis of X-ray diffraction by single crystal showed that the variation of Rgroups in the structures directly affected the relevant interactions to the stabilization of the crystalline networks. The suppression constant values obtained for the interaction between thiosemicarbazones and human serum albumin (HSA) indicated a moderate binding strength with the protein and dynamic and static interaction mechanisms. The interaction with the calf thymus DNA (ctDNA) showed that the insertion of alkyl or aryl groups to the thiosemicarbazone skeleton disfavored the interaction and the study with the EB-ctDNA system indicated that the compounds interact with the ctDNA by intercalation. 5-bis(2-nitrophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2,5-diamine was obtained by reaction following the one-pot methodology. This compound had two strong intramolecular hydrogen bonds, forming two S11(6) rings, and two other classic intramolecular hydrogen bonds. In the second part of the work, fifteen N,R-sulfonylaminobenzoic acids were obtained by inserting the R-benzenesulfonyl group to the R-aminobenzoic acids (oABA:HM1 HM5, mABA: HM6 HM10 and pABA: HM11 HM15 series).The crystallographic analyzes present intrinsic characteristics to the series, where the intramolecular hydrogen bonds directly affect the conformation and the intermolecular interaction of the compounds. Analyzes of the Hirshfeld surface and the fingerprint plots showed that the variation of the R groups in the aromatic ring of the sulfonamide fractiondirectly affected the percentage of the intermolecular interactions.The binding strength of the compounds with the HSA was moderate, with static mechanism being predominant for the interaction, where the compounds of the series oABA have a greater interaction with albumin.The characterization data for the tribulyltin(IV) complex with the HM11 indicated the presence of a monomer in the solid state with 1:1 metal:ligand ration. A change in the coordination number observed in the solid state (NC = 5) for NC = 4 was observed in solution, which was justified by the weak interaction between one of the two carboxylateoxygens and the metal center in the solid state, being undone in solution.The crystallization of the complex resulted in the formation of a polymeric structure by the bonding of the metal center with one of the carboxylate oxygens of the neighboring molecule, where Sn(IV) is in a slightly distorted trigonal bipyramidal geometry. The last stage of the work was the development of eight new fluoroquinolones by insertion of the R-benzenesulfonyl group into norfloxacin and ciprofloxacin (nfx: oNO2-nfx,mNO2-nfx, pNO2-nfx e pCH3-nfx, and the cfx: oNO2-cfx, mNO2-cfx, pNO2-cfx and pCH3-cfx series). Insertion of the R-benzenesulfonyl group improved the solubility of these 2nd generation fluoroquinolones in organic solvents. The X-ray diffraction by single crystals ofpNO2-nfx and oNO2-cfx confirmed the structures and the O1H1···O3 and C12H12···F1 intramolecular hydrogen bonds formation.The new fluoroquinolones presented biological activity against the strains tested in the order of 10 to 103 times higher than the drug norfloxacin, where the compounds with nitro group in the para position presented better biological activity. The study of the interaction of the compounds with the HSA indicated a mechanism of interaction predominantly static.Two tin(IV) complexes with levofloxacin (Sn1 and Sn2) were also obtained and characterized in this work. The characterization of these complexes suggested the unusual coordination of Sn(IV) to the piperazine nitrogen.The MIC values for the complexes antimicrobial activity of the complexes were close to the values obtained for tin salts against the bacteria and lower than the tin salts and the nystatin and miconazole controls against the tested yeast strains. The interaction mechanisms of the complexes with the HSA were distinct, presenting a predominantly dynamicmechanism for the Sn1 complex, and a static mechanism for Sn2 |
| Assunto: | Complexos metálicos Antimicrobianos Compostos organoestânicos Cristalografia de raio X Quimica inorganica |
| Idioma: | Português |
| Editor: | Universidade Federal de Minas Gerais |
| Sigla da Instituição: | UFMG |
| Tipo de Acesso: | Acesso Aberto |
| URI: | http://hdl.handle.net/1843/SFSA-B4CKFE |
| Data do documento: | 30-Jul-2018 |
| Aparece nas coleções: | Teses de Doutorado |
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