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metadata.dc.type: Tese de Doutorado
Title: Avaliação do polimorfismo da metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR) em amostras de câncer colorretal e câncer de mama
metadata.dc.creator: Alessandra Duarte Clarizia
metadata.dc.contributor.advisor1: Sergio Danilo Junho Pena
metadata.dc.contributor.advisor-co1: Helenice Gobbi
metadata.dc.contributor.referee1: Renata Nascimento Freitas
metadata.dc.contributor.referee2: BENEDITO MAURO ROSSI
metadata.dc.contributor.referee3: Geraldo Brasileiro Filho
metadata.dc.contributor.referee4: Luiz Armando Cunha De Marco
metadata.dc.description.resumo: Estudos epidemiológicos sugerem que o polimorfismo da metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR), C677T, pode modificar o risco de câncer colorretal (CCR) e câncer de mama (CM). O polimorfismo C677T está associado à expressão de uma enzima termolábil de baixa atividade, e afeta diretamente o nível de folato, crucial para evitar o estado de hipometilação genômica. Considerando que as anormalidades de metilação são importantes na patogênese do CCR e CM, este trabalho avaliou em amostras de CCR, a relação entre o polimorfismo C677T da MTHFR, hipermetilação da região promotora de cinco genes (DAPK, MGMT, INK4a ARF and p14 ) e instabilidade de microssatélites (MSI). Nos casos hMLH1, p16de CM, os genótipos do polimorfismo C677T foram analisados com relação aos parâmetros clínicos das pacientes, e o estadiamento da doença. A genotipagem do polimorfismo C677T foi realizada através da técnica PCR-RFLP. Não foi encontrada associação entre genótipo 677TT e CCR. Não houve diferença das freqüências genotípicas da C677T, em relação à presença ou ausência de hipermetilação de um ou mais locos analisados. Por outro lado, houve uma forte associação entre o genótipo TT e a presença de MSI. Essa associação parece ser independente do status de metilação do promotor do gene hMLH1, ou da ancestralidade genômica dos pacientes (genotipados através da análise de indels). Em relação ao CM, não foi encontrada associação estatística entre genótipo TT e CM. Não houve diferença estatística das freqüências genotípicas da C677T com relação ao tabagismo, à idade e status hormonal (pré ou pós-menopausa), no momento do diagnóstico. No entanto, foi encontrada uma forte associação estatística entre o genótipo TT e pacientes com CM etilistas e pacientes diagnosticadas no estadio IIIA. Nossos resultados sugerem que os efeitos deletérios advindos da baixa atividade da MTHFR, associados à potente ação antagonista do folato, induzida pelo álcool, podem aumentar o risco para CM. Apesar de encontrarmos associação entre estadio avançado da doença e genótipo TT, o estadiamento neste estudo pode estar ligado à temporalidade do diagnóstico, não refletindo a agressividade tumoral. Estudos adicionais focados na relação do álcool, estadiamento para CM e polimorfismo da MTHFR devem ser realizados. O uso preventivo de folato, para pacientes etilistas portadoras do genótipo TT, deve ser considerado, com o objetivo de reverter os efeitos do genótipo 677TT no CM.
Abstract: Epidemiologic studies suggest that the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism may modify the risk of both colorectal cancer (CRC) and breast cancer (BC). The C677T polymorphism is associated with the expression of a thermolabile enzyme with decreased activity that influences the levels of methyl-donor molecules. Considering that methylation abnormalities appear to be important in the pathogenesis of CRC, we have examined the relationship between the genotype at the MTHFR C677T polymorphism, hypermethylation of the promoter region of five genes (DAPK, MGMT, hMLH1, INK4a ARFp16 and p14 ) and microsatellite instability (MSI) in 106 patients with CCR. In 195 BC cases, the genotype C677T was correlated with clinical parameters of the patients and stage of disease. The MTHFR C677T polymorphism was assessed by using polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP). The analysis of MTHFR 677 TT genotype between cases and controls did not reveal any statistically significant difference. We did not show statistically significant differences in the genotypic frequencies of the MTHFR C677T polymorphism with or without hypermethylation of one or multiple loci. However, our study found a significant excess of 677TT individuals among patients with CRC with MSI. This strong association appears to be independent of the methylation status of hMLH1 or of the biogeographical genomic ancestry of the patients (typed utilizing indels). An explanation for this mechanism between MSI, 677TT genotype and CCR is not clear. We did not find statistical difference in the frequency of 677 TT genotype between controls and BC cases. In BC patients, no frequency differences of 677 TT genotype were observed among smoking habit, age, and menopausal status at the initial diagnosis. However, a strong statistical association was found between TT genotype and BC alcohol drinkers and BC stage IIIA. Our results suggest that the low activity of the MTHFR, and the powerful folate antagonistic action of alcohol, could increase the risk for BC. Besides the association between severity of disease and TT genotype, in this study, BC stage is linked to temporality of diagnosis and does not reflect tumor aggressiveness. Additional studies should be carried out to clarify the relationship among alcohol drinking, stage, and. MTHFR C677T polymorphism. The preventive use of folate for BC drinkers, bearing 677 TT genotype, may be considered to reverse the effect of
metadata.dc.subject.other: Metilenotetraidrofolato redutase
Mama Câncer
Cólon Câncer
Reto Câncer
Farmacologia molecular
metadata.dc.language: Português
Publisher: Universidade Federal de Minas Gerais
metadata.dc.publisher.initials: UFMG
metadata.dc.rights: Acesso Aberto
URI: http://hdl.handle.net/1843/SMOC-6Y8FZ7
Issue Date: 11-Sep-2006
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