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metadata.dc.type: Tese de Doutorado
Title: Avaliação da atividade antinociceptiva espinal da toxina Ph1 isolada dp veneno da Phoneutria nigriventer em rodedores
metadata.dc.creator: Alessandra Hubner de Souza
metadata.dc.contributor.advisor1: Marcus Vinicius Gomez
metadata.dc.contributor.advisor-co1: Juliano Ferreira
metadata.dc.contributor.referee1: Cristina Guatimosim Fonseca
metadata.dc.contributor.referee2: Alvair Pinto de Almeida
metadata.dc.contributor.referee3: Roberto Paes de Carvalho
metadata.dc.contributor.referee4: JOAO BATISTA CALIXTO
metadata.dc.description.resumo: O influxo de cálcio através de canais de cálcio regulados por voltagem (CCSVs) medeia a informação nociceptiva no corno dorsal da medula espinhal. A administração intratecal dos bloqueadores de CCSVs, tais como a -conotoxina-MVIIA (-CTx-MVIIA), tem efeito analgésico, mas estreita janela terapêutica, apresentando muitos efeitos adversos. O veneno da aranha brasileira Phoneutria nigriventer contém uma variedade de substâncias com ação predominantemente neurotóxica, dentre elas a toxina Ph1 que foi recentemente descrita como uma potente bloqueadora da neurotransmissão por interagir com canais de cálcio sensíveis a voltagem tipo N. Neste estudo, verificamos o potencial analgésico da Ph1, administrada por via intratecal, em modelos de dor aguda e persistente em roedores. A Ph1 produziu antinocicepção prolongada e com grande eficácia no modelo da placa quente em camundongos, quando comparada com a -CTx-MVIIA. Além disso, a Ph1 ou a -CTx-MVIIA não produziram efeitos adversos motores em camundongos. Quando avaliadas em ratos, a Ph1 foi mais efetiva e potente do que a -CTx-MVIIA não somente em prevenir a nocicepção induzida pela formalina, todadvia especialmente em reverter a nocicepção inflamatória persistente, previamente instalada. Além do mais, a ação analgésica de ambas as toxinas foi relacionada com a inibição da liberação de neurotransmissores pró-nociceptivos evocados por cálcio na medula espinhal, como o glutamato. Quando os efeitos adversos foram avaliados em ratos, verificamos que a Ph1 teve um índice terapêutico maior que a -CTx-MVIIA. Porém, ambas as toxinas foram capazes de produzir alterações na pressão arterial. Entretanto, o tratamento com a toxina Ph1 é capaz de reduzir a nocicepção aguda induzida por incisão cirúrgica ou crônica xiv causada por atrite ou por lesão do nervo ciático em roedores. Por fim a toxina recombinante Ph1 expressa em Escherichia coli mostrou uma atividade antinociceptiva similar à toxina nativa. Assim, o presente estudo demonstrou que a toxina Ph1 apresentou efeitos analgésicos em diferentes modelos de dor, sugerindo que esta toxina pode ter potencial para ser usado como uma droga para o controle da dor persistente.
Abstract: Calcium influx through voltage sensitive calcium channels (VSCCs) plays an important role on the nociceptive transmission in the dorsal horn of the spinal cord. The intrathecal administration of VSCCs blockers, such as -conotoxin-MVIIA (-CTx-MVIIA) has analgesic effect, but it narrows the therapeutic window, presenting many adverse effects. The Brazilian spider Phoneutria nigriventer venom contains a variety of substances with predominantly neurotoxic action, among them the Ph1 which was recently described as a potent neurotransmission blocker for interacting with N-type voltage sensitive calcium channels. In this study, we verify the analgesic potential of Ph1 by its intrathecal administration in acute and persistent pain models in rodents. The Ph1 produced a prolonged antinociception and with great effectiveness in the hot plate model in mice when compared to -CTx-MVIIA. However, Ph1 or -CTx-MVIIA did not produce adverse motor effects in mice. Ph1 was more effective and powerful than -CTx-MVIIA when assessed in rats, not only in preventing the nociception induced by formalin, but particularly in reversing the persistent inflammatory nociception previously installed. Furthermore, the analgesic action of both toxins was related to inhibition of pro-nociceptive neurotransmitter release evoked by calcium in the spinal cord, such as glutamate. When the adverse effects were evaluated in rats, we verified that Ph1 had a therapeutic index higher than -CTx-MVIIA. However, both toxins were able to produce blood pressure alterations. In addition, the treatment with Ph1 toxin is able to reduce the acute nociception induced by surgical incision, or chronic, caused by arthritis or by sciatic nerve injury in rodents. Finally, the recombinant Ph1 toxin xvi expressed in Escherichia coli showed an antinociceptive activity similar to native toxin. Thus, the present study demonstrated that Ph1 toxin presented analgesic effects in different models of pain, suggesting that this toxin may have a potential to be used as a drug for the control of the persistent pain.
metadata.dc.subject.other: Capsaicina
Phoneutria nigriventer
Gânglios espinhais
Venenos de aranha
Toxinas
Dor
Analgésicos/farmacologia
Farmacologia
Analgésicos/uso terapêutico
Canais de cálcio
Camundongos
metadata.dc.language: Português
Publisher: Universidade Federal de Minas Gerais
metadata.dc.publisher.initials: UFMG
metadata.dc.rights: Acesso Aberto
URI: http://hdl.handle.net/1843/SMOC-7P8HJ2
Issue Date: 3-Dec-2008
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