Avaliação do efeito antinociceptivo periférico do sulfato de magnésio em camundongos
Carregando...
Data
Autor(es)
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Dissertação de mestrado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Resumo
O magnésio tem inúmeras funções biológicas fundamentais e suas aplicações
têm despertado um crescente interesse na medicina. Dentre essas, sua ação
analgésica tem sido demonstrada em modelos de dor crônica e aguda, tanto em
animais, quanto em estudos clínicos. Entretanto, os mecanismos pelos quais atua
são pouco elucidados. O objetivo desse estudo é testar o efeito e os mecanismos
antinociceptivos da injeção intraplantar de sulfato de magnésio em modelo de
hiperalgesia mecânica com compressão da pata, aplicado no aparelho algesimétrico,
em camundongos swiss machos. Em nosso trabalho, a hiperalgesia periférica foi
induzida pela injeção intraplantar de prostaglandina E2 (PGE2: 2 µg/pata), do
inonóforo de cálcio, calcimicina (A23187: 20 µg/pata) e do agonista de receptor de
glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA: 12 µg/pata). O sulfato de magnésio foi
testado com a injeção i.pl. das doses de 20, 40, 80 e 160 µg/pata, tendo sido
observada antinocicepção dose-dependente. A ação antinociceptiva periférica
máxima, sem efeito sistêmico, foi observada com a dose de 80 µg/pata, em patas
com hiperalgesia induzida pela injeção de PGE2, em comparação a injeção de
veículo (NaCl 0,9%). A dose de 40 µg/pata induziu a antinocicepção parcial e a dose
de 160 µg/pata provocou efeito sistêmico. Inicialmente, testamos se há participação
da via NO/GMPc/K+ATP nesse processo. A analgesia induzida pela dose de 80
µg/pata de MgSO4 foi revertida com a injeção i.pl. de antagonista de NOS não
seletivo (L-NOArg: 12, 18 e 24 µg/pata), de antagonista seletivo de NOSn (L-NPA:
12, 18 e 24 µg/pata) e de inibidor da guanilato ciclase solúvel (ODQ: 25, 50 e 100
µg/pata) de maneira dose-dependente e não o foi, pelos antagonistas de NOSe (L
NIO: 24 µg/pata) e NOSi (L-NIL: 24 µg/pata). O inibidor da fosfodiesterase específicade GMPc (Zaprinast: 50 µg/pata) aumentou o efeito antinociceptivo da dose
intermediária de MgSO4 (40 µg/pata). O bloqueador de canais para K+ sensíveis a
ATP (Glibenclamida: 20, 40 e 80 µg/pata) também reverteu, de maneira dose
dependente, a analgesia induzida pelo MgSO4 na dose de 80 µg/pata, o que não
ocorreu com os bloqueadores de canais para K+ dependentes de voltagem
(Tetraetilamônio: 30 µg/pata), sensíveis a cálcio de baixa e de alta condutância
(Paxilina: 20 µg/pata e Dequalínio: 50 µg/pata, respectivamente). O antagonista
inespecífico de receptores opioides (naloxona: 50 µg/pata) e os antagonistas de
receptores canabinoides CB1 (AM 251: 160 µg/pata) e CB2 (AM630: 100 µg/pata)
não reverteram o efeito analgésico do MgSO4. O efeito antinociceptivo também foi
detectado em relação aos estímulos hiperalgésicos da calcimicina e do NMDA,
sendo revertido com a injeção i.pl. de MgSO4 na dose de 80 µg/pata. Nossos
resultados demonstram que o MgSO4 atua como agente antinociceptivo periférico no
modelo de dor inflamatória induzido pela injeção de PGE2, por ativação da via
NO/GMPc/K+ATP. De forma similar, o sulfato de magnésio também reverte a
hiperalgesia induzida pela calcimicina e pelo NMDA, sugerindo antagonismo de
cálcio e de glutamato em receptores NMDA como mecanismos associados de ação
analgésica.
Abstract
Magnesium plays a fundamental role in many biological functions, and thus
there is increasing interest in clinical medicine. In addition, the analgesic functions
have been shown in models of acute and chronic pain, as well as in animals and
clinical practice. However, mechanisms of action remain unknown. The aim of this
study is to verify effect and antinociceptive mechanisms of magnesium sulphate
administered locally into the hindpaw. The male swiss mice paw pressure test was
used, according described by Randall & Sellito. In our experiments, hyperalgesia was
induced by subcutaneous injection of prostaglandin E2 (PGE2: 2 μg/paw), calcium
ionophore, calcimycin (A23187: 20 µg/paw) and agonist of N-methyl-D-aspartate
glutamate receptor (NMDA: 12 µg/paw) into the plantar surface of the hindpaw.
Magnesium sulphate injected into the right hind paw (20, 40, 80 e 160 µg/paw)
induced antinociceptive effect in a dose-dependent manner. The dose of 80 µg per
paw was able to reverse the hyperalgesia induced by PGE2 almost completely
without systemic effects, in comparison to vehicle (NaCl 0,9%). However, a dose of
40 µg per paw induced partial antinoception, as a dose of 160 µg per paw produced
antinociception in the opposite paw. We have tested whether the NO/cGMP/K+ATP
pathway plays an important role in this process. The antinociceptive effect of MgSO4
(80 µg/paw) was antagonized by the non-selective NOS inhibitor (L-NOArg: 12, 18
and 24 µg/paw), the selective neuronal NOS inhibitor (L-NPA: 12, 18, and 24 µg/paw)
and the soluble guanylyl cyclase inhibitor (ODQ: 25, 50, and 100 µg/paw) in a dose
dependent manner. Endothelial (eNOS) and inducible (iNOS) selective NOS
inhibitors (L-NIO: 24 g/paw and L-NIL: 24 µg/paw, respectively) were not able to
block the antinociceptive effect. The cGMP-phosphodiesterase inhibitor (zaprinast:50 µg/paw) enhanced the antinociceptive effects of low-dose MgSO4 (40 µg/paw).
The K+ATP specific blocker (glibenclamide: 20, 40 and 80 µg/paw) antagonized
magnesium sulphate-induced peripheral antinociception (80 µg/paw) in a dose
dependent manner. In another experiment, the nonselective voltage-dependent K+
channel blocker (tetraethylammonium: 30 µg/paw) and small and large conductance
blockers of Ca2+-activated K+ channels (dequalinium: 50 µg/paw and paxilline: 20
µg/paw, respectively) were ineffective at blocking the effect of a local MgSO4
injection. The non-selective opioids receptors antagonist (naloxone: 50 g/paw), as
well as the CB1-selective cannabinoid receptor antagonist (AM251: 160g/paw) and
the CB2-selective cannabinoid receptor antagonist (AM630: 100 g/paw), did not
reverse the analgesic effects of magnesium sulphate. The hyperalgesia induced by
calcimycin and NMDA was also reversed by MgSO4 80µg/paw. Our results suggest
that magnesium sulphate induce peripheral antinociceptive effects in the PGE2
induced inflammatory pain model by the NO/cGMP/K+ATP pathway activation. At the
same way, MgSO4 also reverse the hyperalgesia induced by calcimycin and NMDA,
suggesting calcium and glutamate NMDA receptor antagonism might be additional
analgesic mechanisms.
Assunto
Fisiologia, Magnésio, Antinocicepção, Hiperalgesia, Receptores NMDA, Dor inflamatória
Palavras-chave
Magnésio, Analgésico, Antinociceptivos, Hiperalgesia periférica
Citação
Departamento
Endereço externo
Avaliação
Revisão
Suplementado Por
Referenciado Por
Licença Creative Commons
Exceto quando indicado de outra forma, a licença deste item é descrita como Acesso Aberto