Synthesis and biological evaluation of potential inhibitors of the cysteine proteases cruzain and rhodesain designed by molecular simplification

Abstract

Análogos de 8-cloro-N-(3-morfolinopropil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-amina 1, um conhecido inibidor da cruzaína, foram sintetizados usando uma estratégia de simplificação molecular. Foram obtidas cinco séries de análogos: derivados de indol, pirimidina, quinolina, anilina e pirrol. A atividade dos compostos foi avaliada contra as enzimas cruzaína e rhodesain, bem como contra as formas amastigota e tripomastigota de Trypanosoma cruzi. Os derivados de 4-aminoquinolina mostraram atividade promissora contra ambas as enzimas, com valores de IC50 variando de 15 a 125 µM. Esses derivados foram inibidores seletivos para as proteases parasitárias, sendo incapazes de inibir as catepsinas B e S de mamíferos. O composto mais ativo contra a cruzaína (composto 5a; IC50 = 15 µM) é consideravelmente mais acessível sinteticamente que 1, mantendo sua eficiência ligante. Conforme observado para o chumbo original, o composto 5a mostrou ser um inibidor enzimático competitivo. Além disso, também foi ativo contra T. cruzi (IC50 = 67,7 µM). Curiosamente, o derivado de pirimidina 4b, embora inativo em ensaios enzimáticos, foi altamente ativo contra T. cruzi (IC50 = 3,1 µM) com notável índice de seletividade (SI = 128) em comparação com fibroblastos não infectados. Tanto o 5a quanto o 4b apresentam propriedades físico-químicas semelhantes a drogas e prevê-se que tenham um perfil ADME favorável, portanto, têm grande potencial como candidatos à otimização de chumbo na busca de novos medicamentos para o tratamento da doença de Chagas.