Avaliação de RAP1 como biomarcador das neoplasias cervicais: intraepitelial e invasora.
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Marcelo Antônio Pascoal Xavier
Helen Lima Del Puerto
Helen Lima Del Puerto
Resumo
Mundialmente, o carcinoma de colo uterino associado ao HPV está entre as maiores causas de morte relacionadas ao câncer na população feminina. Nos últimos anos, a detecção de lesões pré-neoplásicas mediante a ação de programas consolidados de rastreamento, prevenção e acompanhamento clínico, permitiram a redução das taxas de câncer de colo em diversos países. Entretanto, esta neoplasia ainda é muito frequente. Esse problema tem fortalecido a procura por biomarcadores que possam aumentar a eficiência do rastreamento. Entre estes biomarcadores está RAP1, pequena GTPases com atuação em múltiplas vias de Sinalização celular, e em processos neoplásicos. Por isso, avaliou-se nesse estudo, biópsias de colo uterino diagnosticadas por Histopatologia em Cervicites, Lesões pré-neoplásicas e neoplásicas, (i) a expressão de RAP1 por Imuno-histoquímica nas áreas lesionadas do epitélio; (ii) a prevalência da infecção por HPV por meio da Nested-PCR, e a Genotipagem dos HPVs por Sequenciamento Automático de DNA. Neste estudo, a presença do DNA-HPV foi observada em 72 (73,74%) do total de 99 amostras, e o genótipo do HPV16 foi o mais prevalente nas amostras HPV positivas, especialmente em NIC III e Câncer. Em relação à RAP1 em tecidos cervicais, observou-se a expressão da proteína em amostras de todos os grupos analisados. A marcação esteve predominantemente no núcleo e no citoplasma de células epiteliais representando 69% do total de 90 amostras cervicais. Em relação ao parâmetro Intensidade da marcação, verificou-se que amostras de NIC III exibiram maior intensidade de RAP1, do que lesões de menor gravidade (Cervicites + NIC I). Nas amostras de Carcinoma de Células Escamosas também se observou a Imunomarcação para RAP1 predominantemente intensa, com forte marcação nuclear. Percebe-se que nas lesões mais graves, NIC III e CCE a quantidade de núcleos marcados é mais elevada se comparado a lesões mais leves. Em conclusão, nosso estudo aponta o uso potencial da marcação tecidual de RAP1 como Biomarcador de lesões cervicais de maior gravidade, como NIC III e o Câncer cervical.
Abstract
Cervical cancer is one of the most important causes of cancer-related deaths among
women Worldwide, and Human Papillomavirus (HPV) infection is present in 99% of
cases. In the last years, detection of pre-neoplastic lesion through the action of wellsucceeded programs of women’s screening, prevention and clinical follow-up has
permitted the reduction of incidence of and mortality from cervical cancer in several
countries. However, this neoplasia is still very prevalent. This issue has intensified the
search for biological markers or Biomarkers that could improve the sensibility and
specificity of programs of women’s screening. Among these BM is RAP1, a small
GTPase with action in several cell signalizing pathways and neoplastic processes.
However, our study evaluated in biopsies collected from the uterine cervix of women
diagnosed by Histopathology as Cervicitis, Pre-neoplastic and Neoplastic lesions, (i)
the RAP1 expression in lesioned areas of cervical epithelium by Immunohistochemistry methodology and; (ii) the prevalence of HPV infection by using a
Nested-PCR protocol, and the HPV Genotyping by sequencing of a viral DNA fragment
by using the Automatic DNA Sequencing technique. In this study, the presence of HPVDNA was observed in 72 (73.74%) out of the 99 cervical tissues samples, and HPV16
was the most commonly genotype found among the HPV-positive samples, especially
in samples from the Cervical Intra-epithelial Neoplasia (CIN) grade III and Cervical
cancer groups. Concerning the RAP1 expression in cervical tissues from distinct
diagnosis, the protein Immuno-labeling was observed in tissue samples from the all
analyzed groups. The labeling was predominantly in both sites nucleus and cytoplasm
of epithelial cells, representing 69% of the total 90 tissue samples. In relation to the
parameter “Labeling intensity”, it was verified that samples from the CIN III exhibited a
higher intensity labeling for RAP1, than that observed in lesions of low-severity (CE +
CINI). In the samples of Cervical cancer tissues, it is also possible to detect a labeling
pattern of high intensity RAP1 staining, with strong nuclear labeling. It is noticed that
in the most lesions of high-severity, CIN III and Cervical cancer the number of nuclear
labeling is higher when compared to lesions of low-severity. In conclusion, our study
highlights the potential use of RAP1 tissue labeling, as a biomarker for the detection
of cervical lesions of high severity, and cervical cancer.
Assunto
Palavras-chave
RAP1, Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC), Câncer cervical, HPV, Imuno-histoquímica, Genotipagem do HPV
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