Zileuton, a 5-Lypoxigenase Inhibitor, is Antiparasitic and Prevents Inflammation in the Chronic Stage of Heart Chagas Disease
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Universidade Federal de Minas Gerais
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O zileutona, um inibidor da 5-lipoxigenase, é antiparasitário e previne a inflamação na fase crônica da doença de Chagas cardíaca
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Resumo
A cardiomiopatia chagásica crônica está associada a uma resposta imune desequilibrada e disfunção cardíaca, e os medicamentos disponíveis não previnem seu desenvolvimento. O zileutona (Zi), um inibidor da 5-lipoxigenase, atua sobre mediadores inflamatórios/pró-resolutivos. Neste estudo, o tratamento com Zi na fase inicial da infecção reduziu a parasitemia, principalmente devido ao efeito direto do Zi sobre o parasita, e a enzima epóxido hidrolase foi identificada como o potencial alvo molecular por trás do efeito tripanocida. Na fase aguda intermediária da infecção, o Zi reduziu o número de células inflamatórias inatas e adaptativas, aumentou o nível de expressão de SOCS2 no coração, associado à redução da inflamação, e melhorou a função cardíaca. O tratamento com Zi iniciado na fase crônica aumentou o nível de expressão de SOCS2 no coração, reduziu a inflamação e melhorou a função cardíaca. Nossos dados sugerem que o Zi protege contra a infecção por Trypanosoma cruzi atuando diretamente sobre o parasita e reduzindo os danos cardíacos, sendo uma opção promissora para o tratamento da doença de Chagas.
Abstract
Chronic Chagas cardiomyopathy is associated with an unbalanced immune response and impaired heart function, and available drugs do not prevent its development. Zileuton (Zi), a 5-lypoxigenase inhibitor, affects inflammatory/pro-resolution mediators. Herein, Zi treatment in the early phase of infection reduced parasitemia associated mainly with the direct effect of Zi on the parasite, and the enzyme epoxide hydrolase was the potential molecular target behind the trypanocidal effect. In the intermediate acute phase of infection, Zi reduced the number of innate and adaptive inflammatory cells, increased the level of SOCS2 expression in the heart associated with lower inflammation, and improved cardiac function. Zi treatment initiated in the chronic stage increased the level of SOCS2 expression in the heart, reduced inflammation, and improved cardiac function. Our data suggest that Zi protects against Trypanosoma cruzi infection by acting directly on the parasite and reducing heart damage and is a promising option for the treatment of Chagas disease.
Assunto
Cardiomiopatia chagásica, Doença de chagas, Imunidade, Inibidores de lipoxigenase
Palavras-chave
Chagas disease, Cardiomyopathy, Zileuton, Epoxide hydrolase, Trypanocidal effect, Immunoregulation
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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsinfecdis.4c00623