Synthesis and biological activity of novel 4-aminoquinoline/1,2,3-triazole hybrids against leishmania amazonensis

Abstract

A quinolina e os 1,2,3-triazóis são heterociclos nitrogenados bem conhecidos que apresentam diversas propriedades farmacológicas, embora sua atividade antileishmania ainda seja pouco explorada. No intuito de contribuir com estudos envolvendo esses interessantes grupos químicos, no presente estudo, uma série de compostos derivados de 4-aminoquinolina e 1,2,3-triazol foram sintetizados e estudos biológicos utilizando espécies de L. amazonensis foram realizados. Os resultados apontaram que o derivado 4, um híbrido de 4-aminoquinolina/1,2,3-triazol exibiu a melhor ação antileishmania, com valores de concentração inibitória (IC50) de ~1 µM contra amastigotas intramacrófagos de L. amazonensis, sendo 16 -dobra mais ativa para parasitas do que para a célula hospedeira. O mecanismo de ação do derivado 4 sugere uma ação multialvo em parasitas Leishmania, uma vez que o tratamento de promastigotas de L. amazonensis causou despolarização da membrana mitocondrial, acúmulo de produtos ERO, permeabilização da membrana plasmática, aumento de lipídios neutros, exposição de fosfatidilserina à célula superfície, alterações no ciclo celular e fragmentação do DNA. Os resultados sugerem que o efeito leishmanicida deste composto está alterando principalmente processos bioquímicos críticos para o correto funcionamento de organelas e macromoléculas dos parasitas, com consequente morte celular por processos relacionados a apoptose-like e necrose. Nenhuma regulação positiva de intermediários reativos de oxigênio e nitrogênio foi promovida pelo derivado 4 em macrófagos infectados por L. amazonensis, sugerindo um mecanismo de ação independente da ativação da célula hospedeira. Em conclusão, os dados sugerem que o derivado 4 apresenta efeito antileishmania seletivo, que está associado à ação multialvo, podendo ser considerado para estudos futuros para o tratamento contra a doença.