Estudo dos componentes do sistema ativina-inibina-folistatina na progressão do carcinoma cervical escamoso
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Fernanda Radicchi Campos Lobato de Almeida
Marcia Cristina França Ferreira
Jaquelline Germano de Oliveira
Renata Toscano Simões
Marcia Cristina França Ferreira
Jaquelline Germano de Oliveira
Renata Toscano Simões
Resumo
O sistema ativina-inibina-folistatina regula proliferação, diferenciação e tumorigênese
celular. Os componentes deste sistema são expressos no câncer cervical, sendo este
associado à infecção pelo papilomavírus humano (HPV). A nossa hipótese é de que
a expressão da subunidade βA-ativina/inibina e a da folistatina (FST) varia em lesões
cervicais pré-neoplásicas e neoplásicas. Portanto, foi avaliada a imunolocalização
celular da subunidade βA-ativina/inibina e da FST em biopsias cervicais de diferentes
estágios de desenvolvimento neoplásico, e a associação desses resultados com a
infecção pelo HPV. Neste estudo retrospectivo, tecidos cervicais incluídos em parafina
obtidos de 162 pacientes foram diagnosticados por histopatologia em controle (n=15),
neoplasia intraepitelial cervical (NIC) grau 1 (n=38), NIC2 (n=37), NIC3 (n=39) e
carcinoma cervical escamoso (CCE n=33), e processados por imunohistoquímica para
detecção da expressão da subunidade βA-ativina/inibina e FST. Um escore de
imunomarcação (IRS) semiquantitativo foi empregado para comparação da área
tecidual marcada, entre os grupos. A detecção e genotipagem do HPV foram
realizadas por PCR. Um total de 59% (n=88) das amostras cervicais foram positivas
para o DNA-HPV. O tipo de HPV de alto risco mais detectado foi o HPV16 (54%;
n=44), seguido pelo HPV18 (21%; n=17). A idade das pacientes e a presença do
HPV16 foram maiores em CCE vs Controle. A subunidade βA-ativina/inibina e a FST
foram localizadas no núcleo e citoplasma de todas as amostras. Os IRS
citoplasmáticos da subunidade βA-ativina/inibina e da FST foram maiores que o IRS
nuclear em todas as camadas do epitélio cervical nos grupos NIC1, NIC2, NIC3 e
CCE. Uma diminuição significativa (p<0,05) no escore citoplasmático e nuclear da
subunidade βA-ativina/inibina foi verificada em todas as camadas epiteliais cervicais
de NIC1, NIC2, NIC3 e CCE, comparado ao grupo controle. O escore nuclear da FST
apresentou redução significativa (p<0,05) em camadas epiteliais específicas de NIC1,
NIC2, NIC3 e CCE comparado ao Controle. A diminuição do IRS da subunidade βA-
ativina/inibina e FST nos estratos do epitélio cervical em estágios específicos das
NICs sugere que o sistema ativina-inibina-folistatina participa da perda do controle da
proliferação de células cervicais pré-neoplásicas e neoplásicas. É importante ressaltar
que essa diminuição pode estar relacionada à persistência da infecção por HPV16.
Abstract
Cervical cancer (CC) associated with human papillomavirus (HPV) infection is the
fourth most common type of cancer in women. The activin-inhibin-follistatin system
regulates several cellular processes including proliferation, differentiation and
tumorigenesis. We hypothesized that βA-activin/inhibin subunit and follistatin
immunostaining vary in a cell type-dependent manner in pre-neoplastic and neoplastic
cervical lesions. Therefore, we evaluated the immunolocalization of the βA-
activin/inhibin subunit and follistatin in tissues corresponding to different stages of
cervical neoplasia, and associated the resulting immunolabeling data with HPV
infection. In this retrospective study, cervical paraffin-embedded tissues from 162
patients sorted in control (n=15), cervical intraepithelial neoplasia (CIN) grade 1
(n=38), CIN2 (n=37), CIN3 (n=39) and Squamous cell carcinoma (SCC; n=33) groups
were examined for βA-activin/inhibin subunit and follistatin immunolocalization. A
semiquantitative immunoreactive score (IRS) was employed to compare the stained
area among groups. HPV detection and genotyping were performed by PCR. Fifty-
nine % (n=88) of all cervical specimens were HPV+. The most detected high-risk (HR)-
HPV type was HPV16 (54%; n=44) followed by HPV18 (21%; n=17.4). Patient age and
HPV16 genotyping were higher in SCC vs Control. βA-activin/inhibin subunit and
follistatin were localized in the nucleus and cytoplasm of all sample tissues.
Cytoplasmatic IRS of βA-activin/inhibin subunit and follistatin was higher than nuclear
IRS in all cervical epithelium layers of CIN1, CIN2, CIN3 and SCC groups. A significant
decrease (P<0.05) in cytoplasmic and nuclear IRS of βA-activin/inhibin subunit was
detected in all cervical epithelial layers from Control to CIN1, CIN2, CIN3 and SCC
groups. Only nuclear follistatin IRS exhibited significant reduction (P<0.05) in specific
epithelial layers of cervical tissues from CIN1, CIN2, CIN3 and SCC, in comparison to
tissues from Control group. Decreased βA-activin/inhibin subunit and follistatin IRS in
cervical epithelium layers at specific stages of CIN progression suggests that the
activin-inhibin-follistatin system participates in the loss of differentiation and
proliferative control of pre-neoplastic and neoplastic cervical cells. Importantly, this
decrease may be related to the persistence of HR-HPV infection during the
progression from cervical pre-neoplastic lesions to SCC.
Assunto
Biologia Celular, Neoplasia Intraepitelial Cervical, Papillomaviridae, Ativinas, Inibinas, Folistatina
Palavras-chave
folistatina, NIC, CCE, HPV, βA-ativina/inibina