Carreadores lipídicos nanoestruturados contendo doxorrubicina, ácido docosahexaenóico e succinato de α-tocoferol: formulação, caracterização e avaliação do potencial terapêutico contra o câncer.
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Samuel Vidal Mussi
Carolina de Aguiar Ferreira
Pedro Pires Goulart Guimarães
Marta Marques Gontijo de Aguiar
Carolina de Aguiar Ferreira
Pedro Pires Goulart Guimarães
Marta Marques Gontijo de Aguiar
Resumo
A encapsulação da doxorrubicina (DOX) em nanocarreadores tem sido proposta a
fim de superar suas limitações. Neste trabalho, foi desenvolvida uma formulação de
carreadores lipídicos nanoestruturados (NLC) contendo DOX e os adjuvantes
anticâncer ácido docosahexaenóico (DHA) e succinato de α-tocoferol (TS). O NLC
foi preparado pelo processo de emulsificação-ultrassom e a DOX foi incorporada
posteriormente, o que evitou sua degradação durante a fabricação. Alta eficiência de
encapsulação da DOX foi obtida devido à formação de um par iônico com o TS, o
que diminuiu sua solubilidade aquosa e reduziu sua cristalinidade. Estudos in vitro
indicaram que a combinação de DOX, DHA e TS possui efeitos sinérgicos frente
células tumorais 4T1. A formulação mostrou alta eficácia antitumoral ao reduzir o
crescimento do tumor 4T1 em camundongos, além de diminuir a toxicidade sistêmica
induzida pela DOX. Apesar dos resultados promissores, a avaliação da
farmacocinética após administração intravenosa em camundongos revelou um perfil
farmacocinético semelhante entre o nanocarreador e a DOX livre (solução),
sugerindo rápida desestabilização do par iônico e liberação da DOX. A partir desses
dados, a síntese de conjugados covalentes DOX-TS foi proposta para aumentar a
retenção da DOX no NLC. A DOX foi conjugada com sucesso ao TS por meio de
uma ligação amida ou hidrazona. Estudos in vitro indicaram alta citotoxicidade do
derivado hidrazona frente células 4T1, ao contrário do conjugado amida. A
encapsulação do derivado hidrazona no sistema NLC, juntamente com DHA,
resultou em partículas de tamanho reduzido (90 nm), alta eficiência de encapsulação
e liberação de DOX sensível ao pH. Essa formulação mostrou melhor perfil
farmacocinético em comparação à DOX livre e à formulação anteriormente
preparada (par iônico). Estudos in vivo revelaram grande potencial terapêutico para
o nanocarreador, que foi capaz de prevenir o desenvolvimento de cardiotoxicidade
aguda em camundongos, inibir consideravelmente o crescimento do tumor 4T1 e
reduzir os efeitos tóxicos sistêmicos provocados pela DOX. Esses resultados
indicam que o sistema NLC contendo DHA e o conjugado hidrazona DOX-TS pode
ser uma formulação promissora para o tratamento do câncer.
Abstract
Encapsulation of doxorubicin (DOX) in nanocarriers has been proposed to overcome
its limitations. In this work, a nanostructured lipid carriers (NLC) formulation
containing DOX and the anticancer adjuvants docosahexaenoic acid (DHA) and αtocopherol succinate (TS) was developed. NLC was prepared by the emulsificationultrasound method and DOX was later incorporated, which prevented its degradation
during manufacturing. High DOX encapsulation efficiency was obtained due to the
formation of an ion pair with TS, which decreased its aqueous solubility and reduced
its crystallinity. In vitro studies indicated that the combination of DOX, DHA and TS
has synergistic effects against 4T1 tumor cells. The formulation showed high
antitumor efficacy by reducing 4T1 tumor growth in mice, in addition to decreasing
DOX-induced systemic toxicity. Despite these promising results, the evaluation of
pharmacokinetics after intravenous administration in mice revealed a similar
pharmacokinetic profile between the nanocarrier and free DOX (solution), suggesting
rapid destabilization of the ion pair and release of DOX. From these data, the
synthesis of DOX-TS covalent conjugates was proposed to increase the retention of
DOX in NLC. DOX was successfully conjugated to TS via an amide or hydrazone
bond. In vitro studies indicated high cytotoxicity of the hydrazone derivative against
4T1 cells, unlike the amide conjugate. The encapsulation of the hydrazone derivative
in the NLC system, plus DHA, resulted in reduced particle size (90 nm), high
encapsulation efficiency, and pH-sensitive DOX release. This formulation showed a
better pharmacokinetic profile compared to free DOX and the previously prepared
formulation (ion pair). In vivo studies revealed great therapeutic potential for this
nanocarrier, which was able to prevent the development of acute cardiotoxicity in
mice, considerably inhibit the 4T1 tumor growth and reduce the systemic toxic effects
caused by DOX. These results indicate that the NLC system containing DHA and the
hydrazone DOX-TS conjugate may be a promising formulation for cancer treatment.
Assunto
Palavras-chave
Doxorrubicina, Nanomedicina, Sinergismo, Par iônico hidrofóbico, Farmacocinética, Atividade antitumoral, Cardiotoxicidade
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