Inhalation of the prodrug PI3K inhibitor CL27c improves lung function in asthma and fibrosis
Carregando...
Data
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Artigo de periódico
Título alternativo
A inalação do pró-fármaco inibidor de PI3K, CL27c, melhora a função pulmonar na asma e na fibrose
Primeiro orientador
Membros da banca
Resumo
A ativação da PI3K desempenha um papel central no desenvolvimento da inflamação pulmonar e na remodelação tecidual. Os inibidores da PI3K podem, portanto, oferecer uma oportunidade terapêutica melhorada para o tratamento da inflamação pulmonar não resolvida, mas sua ação é limitada pela toxicidade sistêmica indesejada. Aqui, apresentamos o CL27c, um pró-fármaco inibidor pan-PI3K desenvolvido para terapia local, e investigamos se o CL27c inalado é eficaz na asma e na fibrose pulmonar. Camundongos que inalaram CL27c apresentaram redução da fosforilação de Akt induzida por insulina nos pulmões, mas nenhuma alteração em outros tecidos e nenhum aumento na glicemia, o que está de acordo com uma ação local. Em modelos murinos de asma neutrofílica aguda ou resistente a glicocorticoides, o CL27c inalado reduziu a inflamação e melhorou a função pulmonar. Finalmente, o CL27c inalado, administrado em um contexto terapêutico, protege contra a fibrose pulmonar induzida por bleomicina, levando, em última análise, a uma melhora significativa na sobrevida. Portanto, a administração local de um pró-fármaco inibidor pan-PI3K reduz os efeitos colaterais sistêmicos no alvo, mas trata eficazmente a asma e a fibrose pulmonar irreversível.
Abstract
PI3K activation plays a central role in the development of pulmonary inflammation and tissue remodeling. PI3K inhibitors may thus offer an improved therapeutic opportunity to treat non-resolving lung inflammation but their action is limited by unwanted on-target systemic toxicity. Here we present CL27c, a prodrug pan-PI3K inhibitor designed for local therapy, and investigate whether inhaled CL27c is effective in asthma and pulmonary fibrosis. Mice inhaling CL27c show reduced insulin-evoked Akt phosphorylation in lungs, but no change in other tissues and no increase in blood glycaemia, in line with a local action. In murine models of acute or glucocorticoid-resistant neutrophilic asthma, inhaled CL27c reduces inflammation and improves lung function. Finally, inhaled CL27c administered in a therapeutic setting protects from bleomycin-induced lung fibrosis, ultimately leading to significantly improved survival. Therefore, local delivery of a pan-PI3K inhibitor prodrug reduces systemic on-target side effects but effectively treats asthma and irreversible pulmonary fibrosis.
Assunto
Fosfatidilinositol 3-quinases, Inflamação, Asma, Fibrose pulmonar, Inibidores enzimáticos
Palavras-chave
Drug discovery, Respiratory tract diseases
Citação
Curso
Endereço externo
https://www.nature.com/articles/s41467-018-07698-6