Micropartículas, citocinas e leptina: possíveis biomarcadores do comprometimento cognitivo no envelhecimento?
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Resumo
As alterações clínicas decorrentes da Doença de Alzheimer (DA) afetam a função
cognitiva do indivíduo, além de ocasionar mudanças na personalidade e comportamento. Já
no comprometimento cognitivo leve (CCL), o indivíduo mantêm suas atividades cotidianas
relativamente preservadas. No declínio cognitivo subjetivo (DCS), há um comprometimento
auto-declarado, mas nenhuma evidência de declínio cognitivo em testes neuropsicológicos
padrões. No entanto, esta condição pode preceder o CCL e a DA. As micropartículas (MPs)
estão associadas à ativação celular durante a inflamação, coagulação, lesões vasculares e
homeostase. O processo inflamatório faz parte da fisiopatologia da DA e a leptina,
demonstrou um papel neuroprotetor contra a patologia da DA. Este estudo teve como objetivo
investigar os níveis de MPs, das citocinas, IL-1β, IL-6, TNF-α e IL-10, de leptina e proteína
C reativa ultrassensível (PCR-us), em pacientes com comprometimento cognitivo (DA e
CCL) e indivíduos sem comprometimento cognitivo objetivo (DCS e controles). Avaliamos
os níveis de MPs derivadas de plaquetas (PMPs), de leucócitos (LMPs), de fator tecidual
(TFMPs), de endotélio (EMPs) e de neurônios (NMPs) no plasma por citometria de fluxo. As
citocinas e a leptina foram determinadas no soro por ensaio de imunoenzimático (ELISA). E a
PCR-us no soro por ensaio imunoturbidimétrico. Observamos que os níveis de TFMPs, LMPs
e NMPs foram significativamente aumentados e a IL-6, IL-1β, TNF-α e PCR-us foram
significativamente menores no grupo DA quando comparados aos controles. A regressão
logística múltipla mostrou que TNF-α e NMPs foram associados independentemente com DA,
o que resultou em uma curva ROC com área sob a curva de 0,957 (sensibilidade = 100% e
especificidade = 70%). Além disso, encontramos níveis elevados de MPs em indivíduos com
comprometimento funcional e cognitivo e níveis elevados de TNF-α em indivíduos sem
comprometimento cognitivo. Não encontramos diferença significativa nos níveis de leptina
entre os grupos. No entanto, as mulheres demonstraram níveis mais elevados de leptina do
que os homens. E também foram observados níveis mais altos de leptina em indivíduos > 79
anos. Os resultados sugerem que MPs e TNF-α são biomarcadores potenciais para o
diagnóstico de DA. E que os níveis de leptina não estão envolvidos na evolução para o estado
de comprometimento cognitivo, mas está associado à inflamação ao sexo e a idade
Abstract
The clinical impairment established on Alzheimer’s Disease (AD) compromises the
cognitive fuction, accompanied by personality and behavioral changes. On Mild Cognitive
Impairment (MCI), the daily activities are preserved. In Subjective Cognitive Decline (SCD),
there is a self-perceived decline, but without evidence of cognitive decline on standard
neuropsychological tests. However, this condition may precede frequently the MCI and AD.
Microparticles (MPs) are associated to cellular activation during inflammation, coagulation,
vascular injuries and homeostasis. An inflammatory process is part of AD pathophysiology.
And leptin has been demonstrated to have a neuroprotective role against AD pathology. This
study aimed to investigate the MPs and cytokines levels, IL-1β, IL-6, TNF-α and IL-10;
leptin and high sensitivity C Reactive protein (hsCRP) levels on patients with cognitive
impairment (AD and MCI) and subjects with no objective cognitive impairment (SCD and
controls). We evaluated platelets-derived MPs (PMPs), leukocytes-derived MPs (LMPs),
tissue factor-derived MPs (TFMPs), endothelium-derived MPs (EMPs) and neuron-derived
MPs (NMPs) levels in plasma, by flow cytometer assay. The cytokines and leptin levels were
determined using enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). And the hsCRP levels by
immunoturbidimetric assay. We observed that TFMPs, LMPs and NMPs levels were
significant increased, and IL-6, IL-1β, TNF-α and hsCRP were found to be significant lower
in the AD group when compared to controls. The multiple logistic regression showed that
TNF-α and NMPs were independently associated to AD, which resulted in a ROC curve with
an area under the curve of 0.957 (sensitivity = 100% and specificity = 70%). Moreover we
found higher MPs levels in sbjects with functional cognitive impairment and lower IL-6, IL1β, TNF-α and hsRCP and the functional and cognitive impairment, and lower levels of TNFα in subjects with no cognitive impairment. We found no difference in leptin levels between
the cognitive impairment groups and SCD group. However, women demonstrated higher
leptin serum levels than men. Higher leptin levels were observed in individuals ≥ 79 years old.
The results suggest that MPs and TNF-α have a promising potential as biomarkers for AD
diagnosis, but that leptin levels is not involved in the evolution for the cognitive impairment
state but it is associated with inflammation, sex and age.
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Palavras-chave
Doença de Alzheimer, Comprometimento cognitivo, Biomarcadores, Micropartículas, Citocinas, Leptina
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