O papel do receptor 1 do TNF na infecção por Leishmania amazonensis: promoção e regulação da inflamação
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Flávio Almeida Amaral
Maria de Fátima Martins Horta
Maria de Fátima Martins Horta
Resumo
A dicotomia TH1/TH2 que tanto elucida os modelos de resistência e suscetibilidade nas
infecções por Leishmania major não é aplicável à infecção por L. amazonensis. Nesta
infecção observam-se respostas imunológicas mistas, sem efetivamente polarizar para
nenhum perfil conhecido, diferenciando os paradigmas envolvidos na suscetibilidade e na
resistência a parasitos. O TNF é uma citocina pleiotrópica, atua na mediação da inflamação,
desenvolvimento e homeostasia do tecido linfóide, destruição da matriz extracelular, e tantas
outras. A atuação do TNF se dá via dois receptores, TNFR1 e TNFR2, ambos desencadeiam a
resposta inflamatória, mas exclusivamente através do TNFR1 o TNF auxilia na regulação e
supressão desta reposta através da apoptose via caspase 8/3. Assim, nosso trabalho visou a
identificação do papel do TNFR1 no curso de infecção e desenvolvimento das lesões cutâneas
em camundongos infectados por L. amazonensis. Nossos dados revelaram a importância do
TNFR1 no controle da lesão, embora não no controle parasitário. Este controle se mostrou
mais eficaz no modelo de infecção subcutâneo, onde além de promover o controle da lesão,
foi importante para manutenção tecidual do órgão infectado, possivelmente pela contínua
produção de IL-10. Ainda, na fase aguda da infecção, atua no recrutamento de células
mielóides e linfócitos para o sítio de infecção e, na fase crônica, regula o recrutamento celular,
apenas na via subcutânea. A apoptose via TNFR1 foi inibida durante a infecção intradérmica
por L. amazonensis, sendo utilizada uma via alternativa, porém que, segundo nossos dados,
parece ser inibida pela sinalização pró-inflamatória do TNFR1, uma vez que a apoptose foi
menor nos camundongos selvagens. Em conclusão, nossos dados sugerem o envolvimento do
TNFR1 na resistência à infecção por L. amazonensis, pois foi observado atuando tanto na
promoção da inflamação como na sua regulação. Esta regulação é crucial para a manutenção
do órgão acometido, parece estar relacionada com a produção ininterrupta de IL-10,
observada principalmente na infecção subcutânea. As diferentes vias de infecção evoluem
para diferentes tipos de resposta, parece que na via intradérmica a falta de controle das células
necróticas está associada à perda massiva de tecido, enquanto que na via subcutânea o
controle do recrutamento celular está envolvido com a manutenção do órgão infectado.
Abstract
The Th1/Th2 paradigm that explains most models of infection with Leishmania major does
not apply to the experimental models of infection with L. amazonensis. In this latter model,
mixed immunological responses rather than polarization are observed, in contrast with the
Th1/Th2 paradigm of resistance and susceptibility. TNF is a pleiotropic cytokine that
mediates inflammation, lymphoid tissue development and homeostasis, extracellular matrix
destruction, among other functions. TNF binds to two receptors, TNFR1 and TNFR2. Both
receptors trigger inflammatory responses but only by binding to TNFR1 TNF mediates
regulation or supression of inflammation, through induction of apoptosis via caspase 8/3.
Hence, our work aimed at the identification of the role of TNFR1 the mouse model of
infection with L. amazonensis. Our data reveal the importance of TNFR1 in the control of
lesion development, but not on the control of parasite replication. This control was more
efficient in the subcutaneous model of infection where, in addition to promoting lesion
control, TNFR1 was importante in the maintainance of tissue homeostasis, probably due to
IL-10 production. Furthermore, in the accute phase of the subcutaneous infection, TNFR1
mediated recruitment of mieloid cells and lymphocytes to the site of infection and, in the
chronic phase, regulated cell recruitment. TNFR1-mediated apoptosis was inhibited during
intradermic infection by L. amazonensis, and an alternative pathway was in play. However,
our data indicate that apoptosis seems to be inhibited by the pro-inflammatory signaling
through TNFR1, since apoptosis was lesser in wild-type mice. In conclusion, our data suggest
the involvement of TNFR1 in resistance to L. amazonensis. This conclusion is supported by
the fact that TNFR1 acts both in the promotion and in the regulation of inflammation.
Regulation is crucial for preservation of the infected tissue, and seems to be related to
continuous production of IL-10, observed mainly in the subcutaneous infection. The two
different routes of infection evolve into diferente types of responses: the intradermic route the
lack of control of necrosis is associated to massive tissue loss, while the subcutaneous route
control of cell recruitment preserves the affected tissue.
Assunto
Leishmaniose, Receptores tipo I de fatores de necrose tumoral, Fatores de necrose tumoral
Palavras-chave
Leishmaniose, TNF, TNFR1, Leishmania amazonensis
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