Pharmacometrics of high-dose ivermectin in early COVID-19 from an open label, randomized, controlled adaptive platform trial (PLATCOV)
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Artigo de periódico
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Farmacometria da ivermectina em altas doses no início da COVID-19 a partir de um estudo de plataforma adaptativo, aberto, randomizado e controlado (PLATCOV)
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Resumo
Contexto:
Não existe uma metodologia geralmente aceita para a avaliação in vivo da atividade antiviral em infecções por SARS-CoV-2. A ivermectina tem sido amplamente recomendada como tratamento para COVID-19, mas não se sabe ao certo se ela possui atividade antiviral clinicamente significativa in vivo.
Métodos:
Em um ensaio clínico multicêntrico, aberto, randomizado, controlado e adaptativo, pacientes adultos com COVID-19 sintomática precoce foram randomizados para um dos seis braços de tratamento, incluindo ivermectina oral em altas doses (600 µg/kg diariamente por 7 dias), os anticorpos monoclonais casirivimab e imdevimab (600 mg/600 mg) e nenhum medicamento em estudo. O desfecho primário foi a comparação das taxas de eliminação viral na população com intenção de tratar modificada. Essa taxa foi derivada das densidades virais diárias em log10 em eluatos duplicados de swabs orofaríngeos padronizados. Este ensaio clínico em andamento está registrado em https://clinicaltrials.gov/ (NCT05041907).
Resultados:
A randomização para o braço da ivermectina foi interrompida após o recrutamento de 205 pacientes em todos os braços, pois o limiar de futilidade pré-especificado foi atingido. Após o tratamento com ivermectina, a taxa média estimada de eliminação viral do SARS-CoV-2 foi 9,1% mais lenta (intervalo de confiança [IC] de 95% -27,2% a +11,8%; n=45) do que no braço sem medicamento (n=41), enquanto em uma análise preliminar do braço casirivimab/imdevimab foi 52,3% mais rápida (IC de 95% +7,0% a +115,1%; n=10 (variante Delta) vs. n=41).
Conclusões:
Altas doses de ivermectina não apresentaram atividade antiviral mensurável na fase inicial sintomática da COVID-19. A avaliação farmacocinética da taxa de eliminação viral a partir de estimativas seriadas e frequentes da densidade viral por qPCR na orofaringe é um método altamente eficiente e bem tolerado para avaliar terapias antivirais contra o SARS-CoV-2 in vivo.
Abstract
Background:
There is no generally accepted methodology for in vivo assessment of antiviral activity in SARS-CoV-2 infections. Ivermectin has been recommended widely as a treatment of COVID-19, but whether it has clinically significant antiviral activity in vivo is uncertain.
Methods:
In a multicentre open label, randomized, controlled adaptive platform trial, adult patients with early symptomatic COVID-19 were randomized to one of six treatment arms including high-dose oral ivermectin (600 µg/kg daily for 7 days), the monoclonal antibodies casirivimab and imdevimab (600 mg/600 mg), and no study drug. The primary outcome was the comparison of viral clearance rates in the modified intention-to-treat population. This was derived from daily log10 viral densities in standardized duplicate oropharyngeal swab eluates. This ongoing trial is registered at https://clinicaltrials.gov/ (NCT05041907).
Results:
Randomization to the ivermectin arm was stopped after enrolling 205 patients into all arms, as the prespecified futility threshold was reached. Following ivermectin, the mean estimated rate of SARS-CoV-2 viral clearance was 9.1% slower (95% confidence interval [CI] –27.2% to +11.8%; n=45) than in the no drug arm (n=41), whereas in a preliminary analysis of the casirivimab/imdevimab arm it was 52.3% faster (95% CI +7.0% to +115.1%; n=10 (Delta variant) vs. n=41).
Conclusions:
High-dose ivermectin did not have measurable antiviral activity in early symptomatic COVID-19. Pharmacometric evaluation of viral clearance rate from frequent serial oropharyngeal qPCR viral density estimates is a highly efficient and well-tolerated method of assessing SARS-CoV-2 antiviral therapeutics in vivo.
Assunto
COVID-19, Ivermectina (farmacologia), SARS-CoV-2
Palavras-chave
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https://elifesciences.org/articles/83201