Efeitos da amitriptilina na resposta inflamatória e proliferativa induzida por implante de esponja em camundongos
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
Título alternativo
Effects of amitriptyline on the inflammatory and proliferative response induced by sponge implantation in mice
Primeiro orientador
Membros da banca
Milene Alvarenga Rachid
Alfonso Gala García
Sidney Nicodemos da Silva
Marcos Augusto de Sá
Alfonso Gala García
Sidney Nicodemos da Silva
Marcos Augusto de Sá
Resumo
A amitriptilina (AM) é um fármaco utilizado para tratar várias condições que afetam o sistema nervoso central (SNC), e que se mostra eficaz na prevenção e controle da dor, incluindo as de origem inflamatória. Na literatura estudos mostram que a AM também é capaz de modular processos inflamatórios e proliferativos (angiogênese e fibrogênese) em diversas condições patológicas. No entanto, ainda não foram reportados seus efeitos nesses processos em resposta a implantes de biomateriais. Neste trabalho, utilizamos uma matriz de poliéter-poliuretano (implante subcutâneo) para avaliar os efeitos do tratamento com AM no perfil inflamatório e proliferativo no tecido fibrovascular induzido pelo implante em camundongos C57BL/6. Os animais receberam durante 7 dias, uma vez/dia, 5mg/kg de AM (grupo tratado) ou água filtrada (grupo controle), por gavagem, em dois protocolos de tratamento. No primeiro, o tratamento começou no dia da cirurgia e os implantes foram removidos 7 dias após a implantação. No segundo, o tratamento começou 7 dias após a implantação da esponja e esta foi removida no 14º dia pós implantação. Os marcadores inflamatórios avaliados, mieloperoxidase (MPO), conteúdo de nitrito (NO), níveis de citocinas (IL-6, IFN-γ e TNF-α) e quimiocinas (CXCL1 e CCL2), ativação do fator de transcrição NF-κB (CT 1,22 ± 0,04; AM 0,72 ± 0,08), número de mastócitos e de células gigantes tipo corpo estranho foram reduzidos de maneira significativa nos implantes quando o tratamento começou 7 dias após a implantação (inflamação crônica). Essa redução também foi observada nos parâmetros vasculares VEGF e IL-1β, e no número de vasos sanguíneos; assim como nos parâmetros fibrogênicos TGF-β (local e sistêmico), na deposição de colágeno tipos I, III e total (CT 478315 ± 29013; AM 170143 ± 30072), e na espessura da cápsula fibrosa formada ao redor do implante. Em contraste, apenas a atividade de MPO, o número de mastócitos e ativação da via do NF-κB diminuíram quando o tratamento começou no dia da colocação do implante (inflamação subaguda).
Considerando que o implante de biomateriais é um procedimento terapêutico amplamente utilizado, e que respostas adversas à sua implantação podem comprometer a funcionalidade dos dispositivos, nossos resultados sugerem que a amitriptilina apresenta potencial valor terapêutico como agente anti-inflamatório e antifibrogênico em processos patológicos inflamatórios de longa duração.
Abstract
Amitriptyline (AM) is a drug used to treat several conditions that affect the central nervous system (CNS), and it has been shown to be effective in preventing and controlling pain, including those of inflammatory origin. In the literature, studies show that AM is also able to modulate inflammatory and proliferative processes (angiogenesis and fibrogenesis) in various pathological conditions. However, its effects on these processes in response to biomaterial implants have not yet been reported. In this work, we used a polyether-polyurethane matrix (subcutaneous implant) to evaluate the effects of AM treatment on the inflammatory and proliferative profile in fibrovascular tissue induced by the implant in C57BL/6 mice. The animals received for 7 days, once/day, 5mg/kg of AM (treated group) or filtered water (control group), by gavage, in two treatment protocols. In the first, treatment started on the day of surgery and the implants were removed 7 days after implantation. In the second, treatment started 7 days after implantation of the sponge and it was removed on the 14th day after implantation. The inflammatory markers evaluated, myeloperoxidase (MPO), nitrite (NO) content, levels of cytokines (IL-6, IFN-γ and TNF-α) and chemokines (CXCL1 and CCL2), activation of the transcription factor NF-κB (CT 1.22 ± 0.04; AM 0.72 ± 0.08), numbers of mast cells and foreign body giant cells were significantly reduced in the implants when treatment started 7 days after implantation (chronic inflammation). This reduction was also observed in vascular parameters VEGF and IL-1β, and in the number of blood vessels; as well as in the TGF-β fibrogenic parameters (local and systemic), in the deposition of collagen types I, III and total (CT 478315 ± 29013; AM 170143 ± 30072), and in the thickness of the fibrous capsule formed around the implant. In contrast, only MPO activity, mast cell number and NF-κB pathway activation decreased when treatment started on the day of implant placement (subacute inflammation).
Considering that the implantation of biomaterials is a widely used therapeutic procedure, and that adverse responses to its implantation can compromise the functionality of the devices, our results suggest that amitriptyline has potential therapeutic value as an anti-inflammatory and antifibrogenic agent in long-term inflammatory pathological processes.
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Palavras-chave
Amitriptilina, Esponja, Inflamação, Angiogênese, Fibrogênese, Poliéter-poliuretano
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