Predição de nefrotoxicidade induzida por compostos químicos: uma abordagem in silico
Carregando...
Data
Autor(es)
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Dissertação de mestrado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Leonardo Augusto de Almeida
Raquel Cardoso de Melo Minardi
Raquel Cardoso de Melo Minardi
Resumo
A nefrotoxicidade é caracterizada como o rápido declínio da função renal, podendo ser acarretada por diversos fatores. Dentre eles, inclui-se o efeito tóxico de compostos químicos, especialmente medicamentos, evento com importância epidemiológica relevante, dado que parte considerável dos casos de insuficiência renal possui influência da nefrotoxicidade induzida por medicamentos. Os mecanismos de lesão provocados pelos compostos podem ser diversos, sendo um dos endpoints a necrose tubular renal, um tipo de morte das células tubulares renais frequentemente atrelado ao efeito de compostos químicos, uma vez que são estruturas muito expostas aos mesmos. A otimização dos estudos toxicológicos apoiada pelas possibilidades fornecidas por ferramentas computacionais, AOPs, conjuntos de dados toxicogenômicos bem como a integração de tais abordagens, são pilares fundamentais da toxicologia preditiva. Sendo assim, o objetivo deste trabalho se pautou na busca da construção de modelos in silico focados na predição de nefrotoxicidade tubular renal, em especial modelos em aprendizagem de máquina, bem como explorar interações entre proteínas e ligantes atrelados ao processo de necrose tubular renal a partir de uma perspectiva toxicogenômica. Os dados iniciais foram provenientes do Comparative Toxicogenomics Database e do PubChem, e uma vez que coletados, foram filtrados e pré-processados antes de serem submetidos aos modelos de KRR, SVR, PLS e RF, todos voltados para regressão. Também foram utilizados dados estruturais referentes às proteínas de interesse para o docking. Os resultados obtidos apontam para modelos em ML com performance aceitável a partir da avaliação do R², apesar de suas limitações e espaços para melhorias considerando valores de RMSE e MAE. De forma semelhante, o docking traz apontamentos interessantes sobre as possíveis interações dos compostos de maior relevância, no entanto, otimizações podem ser realizadas. Os resultados obtidos contribuem para o entendimento dos processos que levam à necrose tubular renal aguda, estimulando a utilização das ferramentas em toxicologia preditiva no estudo dos efeitos adversos provocados por compostos químicos, visto o potencial dos dados armazenados nos bancos de dados biológicos e das abordagens in silico.
Abstract
Nephrotoxicity is characterized as the rapid decline in renal function and can be caused by various factors. Among these factors is the toxic effect of chemical compounds, particularly medications, an event of significant epidemiological importance, as a considerable proportion of renal failure cases are influenced by drug-induced nephrotoxicity. The mechanisms of injury caused by these compounds can vary, and one of the endpoints is renal tubular necrosis, a type of renal tubular cell death frequently associated with the effects of chemical compounds, given that these structures are highly exposed to them. The optimization of toxicological studies supported by the possibilities offered by computational tools, AOPs, toxicogenomic datasets, as well as the integration of such approaches, are fundamental pillars of predictive toxicology. Therefore, in silico models focused on predicting renal tubular nephrotoxicity, especially machine learning models, as well as to explore protein-ligand interactions related to the process of renal tubular necrosis from a toxicogenomic perspective. The initial data were sourced from the Comparative Toxicogenomics Database and PubChem. Once collected, the data were filtered and preprocessed before being submitted to KRR, SVR, PLS and RF models, all aimed at regression. Structural data related to the proteins of interest were also used for docking. The results indicate ML models with acceptable performance based on R² evaluation, despite their limitations and room for improvement considering RMSE and MAE values. Similarly, the docking analysis provides interesting insights into the potential interactions of the most relevant compounds; however, optimizations can be implemented to address its weaknesses. The results obtained contribute to the understanding of the processes leading to acute renal tubular necrosis, encouraging the use of predictive toxicology tools to study the adverse effects caused by chemical compounds, given the potential of data stored in biological databases and in silico approaches.
Assunto
Bioinformática, Néfrons, Toxicidade, Toxicologia, Toxicogenética
Palavras-chave
nefrotoxicidade, toxicologia preditiva, toxicogenômica