Discovery and characterization of trypanocidal cysteine protease inhibitors from the malaria box

Abstract

A doença de Chagas, a tripanossomíase humana africana e a esquistossomose são doenças parasitárias negligenciadas para as quais são urgentemente necessários novos tratamentos. Para identificar novas pistas químicas, selecionamos os 400 compostos do Open Access Malaria Box contra as proteases de cisteína, cruzaína (Trypanosoma cruzi), rodesaína (Trypanosoma brucei) e SmCB1 (Schistosoma mansoni), que são alvos terapêuticos para essas doenças. Enquanto apenas três acertos foram observados para SmCB1, 70 compostos inibiram cruzaína ou rodesaína em pelo menos 50% a 5μM. Entre esses, 15 compostos disponíveis comercialmente foram selecionados para ensaios confirmatórios, devido à sua potência, perfil de inibição dependente do tempo e atividade relatada contra parasitas. Ensaios adicionais levaram à confirmação de quatro novas classes de inibidores de cruzaína e rodesaína, com potência na faixa de micromolar baixa a média contra enzimas e T. cruzi. Ensaios contra catepsinas S e B de mamíferos revelaram seletividade de inibidores para proteases parasitárias. Para os dois inibidores competitivos identificados (compostos 7 e 12), seu modo de ligação foi previsto por docking, fornecendo uma base para esforços de otimização baseados em estrutura. O composto 12 também agiu diretamente contra as formas tripomastigotas e amastigotas intracelulares de T. cruzi a 3μM. Portanto, através de uma combinação de abordagens experimentais e computacionais, relatamos acertos promissores para otimização no desenvolvimento de novas drogas tripanocidas.