Platelet Activating Factor (PAF) Receptor Deletion or Antagonism Attenuates Severe HSV-1 Meningoencephalitis

Abstract

O vírus herpes simplex tipo 1 (HSV-1) é um patógeno humano que pode causar encefalite grave. A resposta imune exacerbada contra o vírus contribui para a gravidade e morte da doença. O fator ativador de plaquetas (PAF) é um mediador capaz de induzir aumento da permeabilidade vascular, produção de citocinas em células endoteliais e leucócitos. Nosso objetivo foi investigar a ativação do receptor PAF (PAFR) e sua contribuição para a gravidade da resposta inflamatória no cérebro após a infecção pelo HSV-1. Camundongos C57BL/6 de tipo selvagem (WT) e deficientes em PAFR (PAFR-/-) foram inoculados intracranianamente com 104 unidades formadoras de placa (PFU) de HSV-1. A visualização do recrutamento de leucócitos foi realizada por microscopia intravital. A infiltração de células no tecido cerebral foi analisada por citometria de fluxo. O cérebro foi removido para avaliação de quimiocinas por ELISA e para análise histopatológica. A inibição farmacológica pelo antagonista de PAFR UK-74.505 também foi analisada. Em camundongos PAFR-/-, houve letalidade tardia, mas não houve diferença na carga viral. A análise histopatológica de camundongos PAFR-/- infectados mostrou que as lesões cerebrais foram menos graves quando comparadas aos seus homólogos WT. Além disso, os camundongos PAFR−/− apresentaram menos TCD4+, TCD8+ e macrófagos no tecido cerebral. Essa redução da presença de leucócitos no parênquima pode ser explicada mecanicamente pela diminuição do rolamento e adesão de leucócitos. Camundongos PAFR−/− também apresentaram redução da quimiocina CXCL9 no cérebro. Além disso, ao antagonizar o PAFR, a sobrevivência de camundongos infectados com C57BL/6 aumentou. Em conjunto, nossos dados sugerem que o PAFR desempenha um papel na patogênese da meningoencefalite experimental por HSV-1, e seu bloqueio previne a manifestação grave da doença.