Expressão plasmática e placentária da pentraxina 3 e do fator de crescimento de fibroblasto 2 na pré-eclâmpsia
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Dissertação de mestrado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Karina Braga Gomes Borges
Luci Maria Sant'Ana Dusse
Luci Maria Sant'Ana Dusse
Resumo
A pré-eclâmpsia (PE) é uma doença multifatorial sistêmica que ocorre a partir da vigésima
semana de gestação em mulheres previamente normotensas. É caracterizada por hipertensão
arterial acompanhada de uma ou mais das seguintes condições: proteinúria, trombocitopenia,
insuficiência renal, função hepática prejudicada, edema pulmonar e sintomas cerebrais. O
desequilíbrio entre os fatores pró e antiangiogênicos tem sido considerado fundamental para o
desenvolvimento da PE. Dentre as moléculas responsáveis por regular o processo angiogênico
em condições fisiológicas e patológicas, está o Fator de Crescimento de Fibroblasto 2 (FGF2),
que é expresso pelas vilosidades do trofoblasto. A ação pró-angiogênica de FGF2 pode ser
inibida pela proteína de fase aguda Pentraxina 3 (PTX3). A ligação altamente específica de
PTX3 ao FGF2 impede o engajamento deste fator aos seus receptores específicos e impede a
sinalização a partir desta via, inibindo as atividades biológicas mediadas por FGF2, dentre
elas a angiogênese. Na PE, tanto a concentração plasmática de PTX3 como de FGF2 já foram
descritas como aumentadas, entretanto não está claro o envolvimento destas moléculas e os
impactos de sua interação no estado antiangiogênico característico da doença. Considerando
que os mecanismos fisiopatológicos que levam ao desenvolvimento da PE ainda são obscuros,
a importância da angiogênese na progressão da doença, a ação pró-angiogênica de FGF2 e sua
inibição por PTX3, torna-se relevante estudar a correlação de PTX3 e FGF2 no contexto da
PE. O objetivo deste trabalho foi avaliar a concentração plasmática e placentária de PTX3 e
FGF2 em gestantes normotensas e com pré-eclâmpsia e correlacionar estes níveis de entre si e
com os aspectos clínicos da doença. Trata-se de um estudo do tipo caso-controle que utilizou
19 amostras de mulheres não gestantes, 42 de gestantes normotensas e 43 de gestantes com
PE. Detectamos por ELISA sanduíche que as concentrações de PTX3 e de FGF2 encontradas
no plasma de gestantes com PE no último trimestre da gestação são significativamente
maiores (p<0,05) do que as presentes no plasma das gestantes normotensas. Os níveis
elevados de PTX3 no plasma de gestantes com PE não apresentam diferença significativa que
permitaa discriminação entre os quadros de PE precoce e tardia. FGF2, por sua vez, é um
fator cuja concentração no plasma das gestantes que desenvolveram PE precoce foi, em
média, 2 vezes maior (37,45 pg/mL) daqueles observados no plasma tanto das gestantes
normotensas (15,77 pg/mL, p=0,004) quanto com PE tardia (13,08 pg/mL). PTX3 e FGF2 se
comportam de forma independente e não foi encontrada correlação entre a concentração
plasmática desses fatores entre si e nem com outros fatores de risco para PE analisados, tais
como primigestação e ganho de peso durante a gravidez. No entanto, a concentração da PTX3
apresentou correlação positiva com ANX1A, uma importante molécula pró-resolutiva da
inflamação. Nossos achados corroboram, em mulheres brasileiras, com os dados de outros
autores que apontam para o aumento da concentração de PTX3 e FGF2 na PE. Nossos dados
mostram, de maneira inédita, o aumento dos níveis plasmáticos de FGF2 na PE precoce e a
correlação entre a concentração de PTX3 e ANX1A no plasma de gestantes com PE. Os
resultados aqui apresentados servem como base para a realização de outros estudos buscando
avaliar o potencial preditivo de FGF2 e PTX3 e elucidar o papel biológico dessas moléculas
na PE.
Abstract
Preeclampsia (PE) is a systemic multifactorial disease that occurs from the twentieth week of
gestation in previously normotensive women. It is characterized by arterial hypertension
accompanied by one or more of the following conditions: proteinuria, thrombocytopenia,
renal failure, impaired liver function, pulmonary edema and neurological symptoms. The
imbalance between pro and antiangiogenic factors has been considered fundamental for the
development of PE. Fibroblast Growth Factor 2 (FGF2) is one of the molecules expressed by
the villi of the trophoblast and responsible for regulating the angiogenic process in
physiological and pathological conditions. The highly specific interaction of FGF2 with the
acute phase protein Pentraxin 3 (PTX3) prevents the engagement of FGF2 to its specific
receptors and impair the biological activities FGF2-dependent, including angiogenesis. Some
studies report the increased levels of PTX3 and FGF2 in plasma and sera of pregnant women
that developed PE. However, it is not clear the involvement of these molecules and the impact
of their interaction on the characteristic antiangiogenic state of the disease. Considering that
the pathophysiological mechanisms that lead to the development of PE are still unclear, the
importance of angiogenesis in the progression of PE, the pro-angiogenic action of FGF2 and
its inhibition by PTX3, it is relevant to study the correlation between PTX3 and FGF2 in the
context of PE. The aim of this study was to evaluate the plasma and placental concentration of
PTX3 and FGF2 in normotensive and pre-eclamptic pregnant women, to correlate these levels
with each other and with the clinical aspects of the disease. This is a case-control study that
used 19 samples from non-pregnant women, 42 from normotensive pregnant women and 43
from pregnant women with PE. We detected by sandwich ELISA that the concentrations of
PTX3 and FGF2 in the plasma of pregnant women with PE at the final third trimester of
pregnancy are significantly higher (p <0.05) than those present in the plasma of normotensive
pregnant women in the same period of gestation. The higher levels of PTX3 in the plasma of
pregnant women with PE do not allow the discrimination between early and late PE. On the
other hand, the concentration of FGF2 in the plasma of pregnant women who developed early
PE was on average 2 times higher (37.45 pg / mL) than those observed in both the plasma of
normotensive (15.77 pg / mL, p=0.002) and pregnant women with late PE (13.08 pg / mL,
p=0.004). PTX3 and FGF2 behave independently and no correlation was found between the
plasma concentration of these factors and neither with other risk factors for PE analyzed, such
as primigestation and weight gain during pregnancy. However, the concentration of PTX3 has
shown a positive correlation with that of ANX1A, an important pro-resolving molecule of
inflammation. Our findings together corroborate, in Brazilian women, data from other authors
that point out the increased concentration of PTX3 and FGF2 in PE. Our data show, in an
unprecedented way, the plasma levels increase of FGF2 in early PE and the correlation
between the concentration of PTX3 and ANX1A in the plasma of pregnant women with PE.
The results presented here serve as a basis for carrying out other studies seeking to evaluate
the predictive potential of FGF2 and PTX3 and to elucidate the biological role of these
molecules in PE.
Assunto
Genética, Pré-eclâmpsia, Neovascularização, Proteínas da fase aguda, Fator 2 de crescimento de fiobroblastos
Palavras-chave
Pentraxina 3, Pré-eclâmpsia, Inflamação, Gestação