Vaccinia virus induces endoplasmic reticulum stress and activates unfolded protein responses through the ATF6α transcription factor
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Artigo de periódico
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O vírus da vacínia induz estresse no retículo endoplasmático e ativa respostas de proteínas mal dobradas através do fator de transcrição ATF6α
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Resumo
Fundo:
As respostas celulares a diferentes indutores de estresse são mecanismos eficientes que previnem e combatem o acúmulo de macromoléculas nocivas nas células, além de reforçar as defesas do hospedeiro contra patógenos. O vírus vaccinia (VACV) é um vírus de DNA envelopado, pertencente à família Poxviridae. Os membros dessa família desenvolveram inúmeras estratégias para manipular as respostas do hospedeiro ao estresse, controlando a sobrevivência celular e aumentando seu sucesso replicativo. Neste estudo, investigamos a ativação da sinalização de resposta a proteínas malformadas (UPR) pela cepa virulenta do VACV — Western Reserve (WR) — ou pela cepa não virulenta — Vaccinia Ankara Modificada (MVA).
Métodos:
Por meio de ensaios de RT-PCR RFLP e qPCR, detectamos a regulação negativa do processamento do mRNA de XBP1 em células infectadas com VACV. Por outro lado, por meio de ensaios com genes repórteres para o componente ATF6, observamos sua translocação para o núcleo das células infectadas e um aumento significativo em sua atividade transcricional, o que parece ser importante para a replicação viral. As curvas de multiplicação viral de ciclo único da cepa WR em MEFs com deleção do gene ATF6α mostraram uma redução na produção viral.
Resultados:
Observamos que as cepas VACV WR e MVA modulam a via UPR, desencadeando a expressão de chaperonas do retículo endoplasmático por meio da sinalização ATF6α, enquanto previnem a ativação de IRE1α-XBP1.
Conclusões:
O sensor ATF6α é ativado de forma robusta durante a infecção, enquanto o ramo IRE1α-XBP1 é regulado negativamente.
Abstract
Background:
Cell responses to different stress inducers are efficient mechanisms that prevent and fight the accumulation of harmful macromolecules in the cells and also reinforce the defenses of the host against pathogens. Vaccinia virus (VACV) is an enveloped, DNA virus, belonging to the Poxviridae family. Members of this family have evolved numerous strategies to manipulate host responses to stress controlling cell survival and enhancing their replicative success. In this study, we investigated the activation of the response signaling to malformed proteins (UPR) by the VACV virulent strain—Western Reserve (WR)—or the non-virulent strain—Modified Vaccinia Ankara (MVA).
Methods:
Through RT-PCR RFLP and qPCR assays, we detected negative regulation of XBP1 mRNA processing in VACV-infected cells. On the other hand, through assays of reporter genes for the ATF6 component, we observed its translocation to the nucleus of infected cells and a robust increase in its transcriptional activity, which seems to be important for virus replication. WR strain single-cycle viral multiplication curves in ATF6α-knockout MEFs showed reduced viral yield.
Results:
We observed that VACV WR and MVA strains modulate the UPR pathway, triggering the expression of endoplasmic reticulum chaperones through ATF6α signaling while preventing IRE1α-XBP1 activation.
Conclusions:
The ATF6α sensor is robustly activated during infection while the IRE1α-XBP1 branch is down-regulated.
Assunto
Vaccinia virus, Retículo endoplasmático, Resposta a proteínas não dobradas
Palavras-chave
Vaccinia virus, Cell stress, Endoplasmic reticulum stress, Unfolded protein response, MVA, WR
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https://link.springer.com/article/10.1186/s12985-023-02122-y