O papel das espécies reativas de oxigênio na infecção por Trypanosoma cruzi
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Claudia Neto Paiva
Maria Julia Manso Alves
Fabiana Simao Machado
Maria Julia Manso Alves
Fabiana Simao Machado
Resumo
Durante a infecção por Trypanosoma cruzi, macrófagos produzem espécies reativas de oxigênio (ROS) em um processo chamado explosão respiratória. Diversos trabalhos têm tentado elucidar o papel das ROS durante a infecção pelo T. cruzi, mas os resultados obtidos algumas vezes são contraditórios. Embora o T. cruzi possua uma maquinaria antioxidante eficientemente regulada para lidar com a explosão respiratória, suas macromoléculas, particularmente seu DNA, ainda podem sofrer danos oxidativos. Devido ao seu baixo potencial redox, a guanina é a base mais vulnerável e sua oxidação resulta na formação de 8-oxoG, um marcador celular de estresse oxidativo. A fim de se verificar a contribuição das ROS na sobrevivência e infecção do parasito T cruzi, foram utilizados camundongos nocautes para a subunidade gp91phox da NADPH oxidase (Phox KO) e parasitos que superexpressam enzimas responsáveis pela remoção de 8-oxo-dGTP do conjunto de nucleotídeos. Os parasitos modificados apresentaram maior replicação em macrófagos de camundongos C57BL/6 WT quando comparados aos parasitos controle. Interessantemente, macrófagos de camundongos Phox KO infectados com estes parasitos, apresentaram um número reduzido de parasitos quando comparados com macrófagos de C57BL/6 WT. Os resultados obtidos nesse trabalho indicam um papel paradoxal para as ROS, uma vez que parasitos modificados multiplicam-se melhor em macrófagos, mas têm sua capacidade de replicação significativamente reduzida quando a produção de ROS é inibida na célula hospedeira. Nossos resultados sugerem que baixas concentrações de ROS podem funcionar como moléculas sinalizadoras, contribuindo para o crescimento dos parasitos no interior das células.
Abstract
During Trypanosoma cruzi infection, macrophages produce reactive oxygen species (ROS) in a process called respiratory burst. Several works have aimed to elucidate the role of ROS during T. cruzi infection and the results obtained are sometimes contradictory. T. cruzi has a highly efficiently regulated antioxidant machinery to deal with the oxidative burst, but the parasite macromolecules, particularly DNA, may still suffer oxidative damage. Guanine (G) is the most vulnerable base and its oxidation results in formation of 8-oxoG, a cellular marker of oxidative stress. In order to investigate the contribution of ROS in T. cruzi survival and infection, we utilized mice deficient in the gp91phox (Phox KO) subunit of NADPH oxidase and parasites that overexpress the enzyme EcMutT (from Escehricha coli) or TcMTH (from T. cruzi), which is responsible for removing 8-oxo-dGTP from the nucleotide pool. The modified parasites presented enhanced replication inside murine inflammatory macrophages from C57BL/6 WT mice when compared with control parasites. Interestingly, when Phox KO macrophages were infected with these parasites, we observed a decreased number of all parasites when compared with macrophages from C57BL/6 WT. In Phox KO macrophages we did not observe exacerbation of the infection. Our results indicate a paradoxical role for ROS, since modified parasites multiply better inside macrophages, but its proliferation is significantly reduced when ROS production is inhibited in host cell. Our findings suggest that lower concentrations of ROS can work like a signaling molecule, contributing to growth of this parasite inside the cells.
Assunto
Bioquímica e imunologia
Palavras-chave
Bioquímica e Imunologia