Cyclic AMP regulates key features of macrophages via PKA: recruitment, reprogramming and efferocytosis

Abstract

Os macrófagos são fundamentais para a resolução da inflamação, um processo ativo que visa restaurar a homeostase tecidual após uma resposta inflamatória. Aqui, os efeitos do db-cAMP no fenótipo e função dos macrófagos foram investigados. A injeção de db-cAMP na cavidade pleural de camundongos induziu o recrutamento de monócitos de maneira dependente das vias PKA e CCR2/CCL2. Além disso, o db-cAMP promoveu a reprogramação de macrófagos derivados da medula óssea para um fenótipo M2, conforme observado pelo aumento da expressão de Arg-1/CD206/Ym-1 e níveis de IL-10 (marcadores M2). Db-cAMP também mostrou um efeito sinérgico com IL-4 na indução da fosforilação de STAT-3 e expressão de Arg-1. É importante ressaltar que db-cAMP impediu a polarização de macrófagos induzida por IFN-γ/LPS para tipo M1, conforme mostrado pelo aumento de Arg-1 associado a níveis mais baixos de citocinas M1 (TNF-α/IL-6) e p-STAT1. In vivo, db-cAMP reduziu o número de macrófagos M1 induzidos pela injeção de LPS sem alterar os números de M2 e Mres. Além disso, db-cAMP aumentou a eferocitose de neutrófilos apoptóticos de maneira dependente de PKA e aumentou a expressão de anexina A1 e CD36, duas moléculas associadas à eferocitose. Finalmente, a inibição da PKA endógena durante a pleurisia induzida por LPS prejudicou a resolução fisiológica da inflamação. Tomados em conjunto, os resultados sugerem que o cAMP está envolvido nas principais funções dos macrófagos, como recrutamento não flogístico, reprogramação e eferocitose, processos-chave para a resolução da inflamação.