Síntese e reatividade de complexos de Pt(II) com análogos de purinas: interação com proteínas-alvo e potencial terapêutico contra leucemia mieloide crônica
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Synthesis and reactivity of Pt(II) complexes with purine analogues: target protein interaction and therapeutic potential against chronic myeloid leukemia
Primeiro orientador
Membros da banca
Wendell Guerra
Guilherme Ferreira de Lima
Guilherme Ferreira de Lima
Resumo
Complexos metálicos de Pt(II) têm papel central no tratamento do câncer, mas a resistência celular e os efeitos colaterais limitam seu sucesso. A estratégia desse trabalho foi aliar as propriedades dos complexos de Pt(II) às de análogos de purinas, que bloqueam enzimas cruciais para a síntese de ADN e ARN. Assim, três complexos inéditos de Pt(II) foram sintetizados com fludarabina, cladribina e vidarabina, complexos 1, 2 e 3, respectivamente, e caracterizados por RMN de ¹H mono e bidimensional, espectrometria de absorção no UV-Vis e dicroísmo circular, confirmando a formação de complexos do tipo 1:1 pela coordenação do íon Pt(II) ao N7 dos análogos de bases purínicas. A atividade citotóxica foi avaliada em células de leucemia mieloide crônica (K562) e em células não cancerosas (HaCat). A fludarabina, a cladribina e seus complexos de Pt(II) foram altamente ativos nas células K562 com valores de CI50 na faixa de 8-33 nM, enquanto a vidarabina e seu complexo apresentaram CI50 na faixa de 8-10 μM. O efeito dos complexos na linhagem não cancerosa foi muito menor, com índices de seletividade de 120 a 12.000. A incorporação dos 1 e 2 pelas células K562 foi acompanhada por espectrometria de absorção atômica, revelando uma boa correlação entre a atividade citotóxica e a concentração intracelular de platina. Todos os complexos interagiram com a albumina sérica bovina e apresentaram alta afinidade pela proteína Abl, que está associada ao desenvolvimento de leucemia mieloide crônica. A complexação aumentou a afinidade pela Abl em cerca de 7 mil vezes para o complexo 1 e 30 vezes para o 2 em relação aos ligantes livres. Esse resultado é extremamente relevante uma vez que o tratamento da leucemia mieloide crônica é feito com inibidores da proteina Abl, até o aparecimento de resistência celular, que limita o sucesso da terapia. Portanto, o fato de os complexos de Pt(II) com análogos de purinas se ligarem à Abl com uma afinidade muito maior do que os medicamentos atualmente em uso, revela seu grande potencial terapêutico como alternativa aos tratamentos quimioterápicos em alguns tipos de câncer.
Abstract
Pt(II) metal complexes play a central role in cancer treatment, however, cellular resistance and side effects limit their success. This work aimed to ally the properties of Pt(II) complexes with those of purine analogs, which block key enzymes involved in DNA and RNA synthesis. Thus, three novel Pt(II) complexes were synthesized with fludarabine, cladribine, and vidarabine, complexes 1, 2, and 3, respectively, and characterized using one- and two-dimensional ¹H NMR, molecular absorption in the UV-Vis, and circular dichroism spectroscopy, confirming the formation of 1:1 complexes through Pt(II) coordination to the N7 of purine analogues. Cytotoxic activity was evaluated in chronic myeloid leukemia cells (K562) and non-cancerous cells (HaCat). Fludarabine and cladribine showed high activity in leukemia cells, as did their Pt(II) complexes, with CI50 values in the range of 8-33 nM, while vidarabine and its complex displayed CI50 in the range of 8-10 μM. The effect of the complexes in the non-cancerous cell line was much lower, with selectivity indices ranging from 120 to 12,000. The uptake of 1 and 2 by K562 cells was monitored by atomic absorption spectrometry, revealing a good correlation between cytotoxic activity and intracellular platinum concentration. All complexes interacted with bovine serum albumin and showed high affinity for the Abl protein, which is associated with the development of chronic myeloid leukemia. The affinity for Abl was approximately 7,000 times higher for complex 1 and 30 times higher for complex 2 than those of the free ligands. This result is extremely relevant since chronic myeloid leukemia is treated with Abl inhibitors, until the appearance of cellular resistance, which limits the success of the therapy. Therefore, the fact that Pt(II) complexes with purine analogues bind to Abl with a much higher affinity than do the drugs currently in use reveals their great therapeutic potential as an alternative treatment for some types of cancer.
Assunto
Química inorgânica, Purinas, Platina, Complexos metálicos, Agentes antineoplásicos, Ressonância magnética nuclear, Espectroscopia de ultravioleta, Dicroísmo circular, Espectroscopia de absorção atômica, Leucemia mieloide de fase crônica
Palavras-chave
Análogos de purina, Platina (II), Proteína Abl, BSA, Citotoxicidade, Anticancerígenos
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