Resposta inflamatória como determinante para a manutenção de hipernocicepção induzida por chikungunya vírus
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Thiago Mattar Cunha
Adriana Cristina Soares de Souza
Jordana Grazziela Alves Coelho dos Reis
Gustavo Batista de Menezes
Adriana Cristina Soares de Souza
Jordana Grazziela Alves Coelho dos Reis
Gustavo Batista de Menezes
Resumo
O vírus Chikungunya (CHIKV), um arbovírus da família Togaviridae, é o agente
etiológico da febre Chikungunya (FC), uma doença cuja principal característica em
humanos é a dor persistente nas articulações. Os mecanismos e mediadores
envolvidos na gênese e persistência da dor durante a doença causada pelo vírus ainda
são pouco conhecidos. O objetivo do presente estudo foi explorar mecanismos
potencialmente envolvidos na gênese e manutenção da dor persistente causada pela
infecção pelo CHIKV utilizando um modelo murino que mimetiza muitos aspectos da
doença em humanos. Após infecção, foi observado hipernocicepção articular que se
estendeu por até 21 dias, associado a edema do coxim plantar nos tempos iniciais
pós infecção. A imunofenotipagem do coxim plantar dos animais infectados revelou
aumento de neutrófilos no primeiro dia pós-infecção que foi substituído por
macrófagos no sétimo dia. Ainda, presença de RNA viral, mas não de vírus viável, foi
observada no gânglio da raiz dorsal (DRG) no primeiro dia pós-infecção. No entanto,
a injeção intratecal do CHIKV não foi capaz de potencializar a hipernocicepção, e o
tratamento com o antiviral sofosbuvir, seja por via intratecal ou sistêmica, reduziu
apenas parcialmente, e de maneira similar, a dor aguda (3dpi), mas não a dor tardia
(7dpi em diante) induzida pela infecção. Aumentado número de leucócitos no DRG,
incluindo monócitos inflamatórios, foi associado aos elevados níveis de citocinas
inflamatórias incluindo CCL2, TNF e CXCL1, bem como da enzima COX-2, em tempos
iniciais e tardios pós-infecção. A administração de celecoxibe, um inibidor de COX-2,
foi capaz de diminuir a dor e o edema plantar, sem induzir por sua vez, alterações
significativas nos títulos virais nos diversos tecidos avaliados. Animais CCR2-/- ou
tratados com antagonista de CCR2, apresentaram diminuição na hipernocicepção
indicando um papel importante no início e manutenção da dor. De forma geral este
trabalho explora alguns mecanismos que poderiam estar associados a dor persistente
observada na infecção pelo CHIKV, com dados que podem acrescentar a literatura
existente de forma a contribuir para o entendimento da patogênese associada ao
CHIKV e consequentemente propor novas oportunidades terapêuticas para o
tratamento da dor nessa importante doença humana.
Abstract
Chikungunya virus (CHIKV), an arbovirus of the Togaviridae family, is the etiologic
agent of Chikungunya fever (CF). CF is a disease with persistent joint pain as its main
characteristic in humans. The mechanisms and mediators involved in the genesis and
persistence of pain during this disease are still poorly understood. The aim of the
present study was to explore mechanisms potentially involved in the genesis and
maintenance of persistent pain caused by CHIKV infection using a murine model that
mimics many aspects of the disease in humans. Following infection, joint
hypernociception was observed extending up to 21 days, and was associated with
plantar pad edema in the early post-infection times. Immunophenotyping of the plantar
pad of infected animals revealed an increase in neutrophils on the first day post-
infection that was replaced by macrophages on the seventh day. Also, the presence
of viral RNA, but not viable virus, was observed in the dorsal root ganglion (DRG) on
the first day post-infection. However, intrathecal injection of CHIKV was not able to
potentiate hypernociception, and treatment with the antiviral sofosbuvir, either
intrathecally or systemically, only partially and similarly reduced acute pain (3dpi), but
not late pain (7dpi onward) induced by infection. Increased numbers of leukocytes in
the DRG, including inflammatory monocytes, were associated with elevated levels of
inflammatory cytokines including CCL2, TNF, and CXCL1, as well as the enzyme COX-
2, at early and late post-infection times. Administration of celecoxib, a COX-2 inhibitor,
was able to decrease pain and plantar edema, without inducing, in turn, significant
changes in viral titers in the various tissues evaluated. CCR2-/- or CCR2 antagonist
treated animals showed a decrease in hypernociception indicating an important role in
pain initiation and maintenance. Overall, this work explores some mechanisms that
could be associated with persistent pain observed in CHIKV infection, with data that
may add to the existing literature in order to contribute to the understanding of the
pathogenesis associated with CHIKV and consequently propose new therapeutic
opportunities for the treatment of pain in this important human disease.
Assunto
Microbiologia, Vírus Chikungunya, Arbovirus, Inflamação, Dor
Palavras-chave
Chikungunya virus, Arbovirus, Inflamação, Dor