Análise multifatorial de mecanismos patogenéticos implicados na infecção por Trypanosoma cruzi em camundongos BALB/c
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Eliane Lages Silva
Wendell Sérgio Ferreira Meira
Luciana de Oliveira Andrade
Fabiana Simão Machado
Wendell Sérgio Ferreira Meira
Luciana de Oliveira Andrade
Fabiana Simão Machado
Resumo
Um século após a descoberta do Trypanosoma cruzi, muitas incertezas em relação aos
fatores determinantes na patogênese da doença de Chagas ainda persistem. No presente
trabalho, os efeitos da associação de duas populações de T. cruzi com virulência e
patogenicidade opostas em camundongos BALB/c foram investigados através da análise
simultânea de múltiplos parâmetros biológicos durante a fase aguda da infecção. Para isso, os
animais foram infectados com 100 tripomastigotas de JG ou CL Brener ou coinfectados com
50 tripomastigotas de cada uma das respectivas populações de T. cruzi por via i.p. Os efeitos
sistêmicos da doença foram avaliados através da análise da evolução da parasitemia, massa
corporal e sobrevivência durante a fase aguda da infecção. Alternativamente, os animais
foram sacrificados em 7, 14 e 21 dias após a infecção para a análise simultânea de múltiplos
parâmetros biológicos. Camundongos infectados apenas com JG apresentaram parasitemia e
parasitismo cardíaco reduzidos, níveis séricos de mediadores pró-inflamatórios (TNF-α,
CCL2, IL-6 e IFN-γ) similares àqueles encontrados entre animais normais, nenhuma
manifestação clínica de toxemia e mortalidade nula. Por outro lado, animais infectados apenas
com CL Brener apresentaram parasitemia e parasitismo cardíaco elevados, bem como um
aumento na liberação sistêmica de mediadores pró-inflamatórios e alta taxa de mortalidade
provavelmente devida a uma resposta inflamatória sistêmica semelhante ao choque tóxico.
Interessantemente, a coinfecção com JG e CL Brener resultou em níveis de parasitemia,
parasitismo cardíaco e taxa de mortalidade intermediários em relação a camundongos BALB/c
infectados apenas com JG ou CL Brener. Isso foi acompanhado por um aumento significativo
na liberação sistêmica de IL-10, o que sugere que a produção endógena dessa importante
citocina reguladora possa ser crucial para contrabalancear os efeitos patológicos
potencialmente letais deflagrados pela liberação concomitante de mediadores pró inflamatórios induzidos pela infecção com CL Brener. Em conclusão, nossos resultados
sugerem que a complexidade clonal da população de T. cruzi infectante representa um papel
importante na resposta do hospedeiro à infecção e evolução clínica da doença em
camundongos BALB/c infectados experimentalmente. A combinação de JG e CL Brener foi
capaz de induzir tanto imunidade protetora quanto mecanismos reguladores que
aparentemente foram suficientes para atenuar danos patológicos causados pela inflamação em
camundongos BALB/c.
Abstract
A century after the discovery of the Trypanosoma cruzi, many uncertainties remain
with respect to factors determining the pathogenesis of Chagas disease. In the present work,
the effects of the association of two T. cruzi populations with opposite virulence and
pathogenicity in BALB/c mice were investigated through of the simultaneous analyses of
multiple biological parameters during the acute phase of infection. For this, the animals were
infected with 100 trypomastigotes of JG or CL Brener or coinfected with 50 trypomastigotes
of each one of the respective T. cruzi populations by i.p. route. The systemic effects of the
disease were assessed through analyses of the parasitemia, body weight and survival during
the acute phase of infection. Alternatively, the animals were sacrificed at 7, 14 and 21 days
post infection (p.i.) for simultaneous analyses of multiple biological parameters. JG single
infected mice presented reduced parasitemia and heart parasitism, serum levels of pro inflammatory mediators (TNF-α, CCL2, IL-6 and IFN-γ) similar to those found among naïve
animals, none clinical manifestations of toxemia and null mortality. On the other hand, CL
Brener single infected mice presented higher parasitemia and heart parasitism, as well as an
increased systemic release of pro-inflammatory mediators and higher mortality probably due
to a toxic shock-like systemic inflammatory response. Interesting, coinfection with JG and CL
Brener strains resulted in intermediate parasitemia, heart parasitism and mortality in relation
to BALB/c mice single infected with JG or CL Brener. This was accompanied by a significant
increase in the systemic release of IL-10, what suggest that the endogenous production of this
important regulatory cytokine can be crucial for counterbalance the potentially lethal
pathological effects triggered by concomitant release of pro-inflammatory mediators induced
by CL Brener infection. In conclusion, our results suggest that the clonal complexity of the
infecting T. cruzi population plays an important role in the host response to infection and
clinical evolution of the disease in experimentally infected BALB/c mice. The combination of
JG and CL Brener was able to induce both protective immunity and regulatory mechanisms
that seemingly were sufficient to attenuate pathological damages caused by inflammation in
BALB/c mice.
Assunto
Bioquímica e imunologia, Doença de Chagas, Trypanosoma cruzi
Palavras-chave
Trypanosoma cruzi, doença de Chagas