Participação de vias nociceptivas no controle da inflamação aguda neutrofílica
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Resumo
A migração e o acúmulo excessivo de neutrófilos no tecido inflamado causam danos e perda da função do tecido. Na artrite, os neutrófilos também participam da dor articular secretando moléculas que ativam diretamente os nociceptores periféricos, que conduzem os estímulos dolorosos por meio da secreção de neurotransmissores. Por outro lado, a morte dos neutrófilos por apoptose é um gatilho para o fim da inflamação, uma vez que a eferocitose de células apoptóticas pelos macrófagos estimula a diferenciação de macrófagos com propriedades anti-inflamatórias e pró-resolutivas, situações associadas à resolução da inflamação e ao reparo tecidual. Considerando a estreita relação entre inflamação e dor na artrite, é pertinente investigar mais a fundo o envolvimento dos nociceptores e de seus neurotransmissores envolvidos na atividade dos leucócitos presentes no tecido articular inflamado. Assim, o objetivo deste estudo foi investigar o papel dos nociceptores e do neurotransmissor “Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina” (CGRP) na atividade dos neutrófilos e na resolução da resposta inflamatória aguda da articulação utilizando um modelo auto-resolutivo de artrite induzida por antígeno. Os resultados mostram uma grande concentração de CGRP no gânglio da raiz dorsal (DRG) e no tecido sinovial em um momento associado com a resolução da inflamação articular neste modelo, corroborada pelo aumento concomitante do número de neutrófilos apoptóticos e da eferocitose dos corpos apoptóticos por macrófagos. In vitro, o CGRP induziu, de forma dependente de concentração, a apoptose dos neutrófilos de maneira concentração dependente. No entanto, a neutralização do CGRP utilizando um anticorpo monoclonal apresentou uma discreta redução da apoptose e eferocitose. Por outro lado, animais que tiveram as fibras nociceptivas TRPV1+ dessensibilizadas apresentaram maior número de neutrófilos na cavidade articular, porém com reduzida presença de células apoptóticas, de eferocitose e de macrófagos com perfil anti-inflamatório (CD206+) em relação aos animais com as fibras preservadas. De maneira similar, o tratamento com Buprenorfina, um agonista opioide parcial do receptor µ, aumentou o número de neutrófilos, mas reduziu a presença de neutrófilos apoptóticos e eferocitose. Assim, esses achados indicam que os nociceptores e seus neurotransmissores liberados no sítio inflamatório podem atuar em leucócitos prejudicando a resolução do processo inflamatório.
Abstract
The migration and excessive accumulation of neutrophils in inflamed tissue
cause damage and loss of tissue function. In arthritis, neutrophils also participate in
joint pain by secreting molecules that directly activate peripheral nociceptors, which
conduct painful stimuli through the secretion of neurotransmitters. On the other hand,
the death of neutrophils by apoptosis is a trigger for the end of inflammation, since the
efferocytosis of apoptotic cells by macrophages stimulates the differentiation of
macrophages with anti-inflammatory and pro-resolution properties, situations
associated with the resolution of inflammation and tissue repair. Considering the close
relationship between inflammation and pain in arthritis, it is pertinent to investigate
further the involvement of nociceptors and their neurotransmitters in the activity of
leukocytes present in inflamed joint tissue. Thus, this study aimed to investigate the
role of nociceptors and the neurotransmitter calcitonin gene-related peptide (CGRP) in
neutrophil activity and resolution of acute joint inflammatory response using a self-
resolving model of antigen-induced arthritis. The results show a high concentration of
CGRP in the dorsal root ganglion (DRG) and synovial tissue at a time point associated
with the resolution of joint inflammation in this model, corroborated by the concomitant
increase in the number of apoptotic neutrophils and efferocytosis of apoptotic bodies
by macrophages. In vitro, CGRP induced neutrophil apoptosis in a concentration-
dependent manner. However, neutralization of CGRP using a monoclonal antibody
showed a slight reduction in apoptosis and efferocytosis. On the other hand, animals
that had their TRPV1+ nociceptive fibers desensitized had a higher number of
neutrophils in the joint cavity, but with a reduced presence of apoptotic cells,
efferocytosis and macrophages with an anti-inflammatory profile (CD206+) compared
to animals with preserved fibers. Similarly, treatment with Buprenorphine, a partial
opioid agonist of the μ receptor, increased the number of neutrophils but reduced the
presence of apoptotic neutrophils and efferocytosis. Thus, these findings indicate that
nociceptors and their neurotransmitters released at the inflammatory site can act on
leukocytes, impairing the resolution of the inflammatory process.
Assunto
Biologia Celular, Inflamação, Membrana Sinovial, Nociceptividade, Peptídeo Relacionado com Gene de Calcitonina
Palavras-chave
Inflamação, resolução da inflamação, tecido sinovial, nocicepção, CGRP
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