Angiotensin-(1-7)/MasR axis promotes migration of monocytes/macrophages with a regulatory phenotype to perform phagocytosis and efferocytosis

Abstract

A migração não flogística de macrófagos contribui para a eliminação de patógenos e células apoptóticas, uma etapa crítica para a resolução da inflamação e retorno à homeostase. Angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)] é um heptapeptídeo do sistema renina-angiotensina que atua por meio do receptor Mas (MasR). Ang-(1-7) surgiu recentemente como um novo mediador de pró-resolução, mas os mecanismos de resolução de Ang-(1-7) não estão totalmente determinados. Aqui, Ang-(1-7) estimulou a migração de monócitos/macrófagos humanos e murinos de maneira dependente de MasR, CCR2 e MEK/ERK1/2. A injeção pleural de Ang-(1-7) promoveu o influxo de células mononucleares não flogísticas juntamente com níveis aumentados de CCL2, IL-10 e polarização de macrófagos em direção a um fenótipo regulador. A indução de CCL2 por Ang-(1-7) e a migração de células mononucleares também foram dependentes de MasR e MEK/ERK. Vale ressaltar que MasR foi regulado positivamente durante a fase de resolução da inflamação, e sua inibição farmacológica ou deficiência genética prejudicou o recrutamento de células mononucleares durante modelos de auto-resolução de pleurisia LPS e peritonite por E. coli. A inibição/ausência de MasR foi associada a níveis reduzidos de CCL2, fagocitose prejudicada de bactérias, eferocitose e resolução tardia da inflamação. Em resumo, descobrimos uma característica potencialmente nova de pro-resolução de Ang-(1-7), a saber, o recrutamento de células mononucleares favorecendo eferocitose, fagocitose e resolução da inflamação.