Investigation of the antitumor activity and toxicity of long-circulating and fusogenic liposomes co-encapsulating paclitaxel and doxorubicin in a murine breast cancer animal model

Abstract

Associar paclitaxel (PTX) à doxorrubicina (DXR) é uma das principais estratégias de quimioterapia para o manejo do câncer de mama (CM). Apesar das altas taxas de resposta para esta combinação, ela apresenta um sinergismo cardiotóxico, atribuído às interações farmacocinéticas entre PTX e DXR e seu metabólito, doxorrubicinol. Uma das principais estratégias para minimizar a cardiotoxicidade da combinação é prolongar o intervalo de tempo entre a administração de DXR e PTX. No entanto, foi previamente sugerido que a sua co-administração conduz a uma melhor eficácia em comparação com a sua administração sequencial. No presente estudo, investigamos diferentes combinações de razões molares de PTX:DXR (10:1; 1:1 e 1:10) contra a linhagem celular de câncer de mama murino 4T1 e concluímos que não há benefício de aumentar a concentração de PTX acima dessa de DXR na combinação. Portanto, obtivemos uma formulação lipossômica fusogênica de longa circulação e co-encapsulamento de PTX e DXR (LCFL-PTX/DXR) em uma razão molar de 1:10, respectivamente, que manteve a atividade biológica in vitro da combinação. Esta formulação foi investigada quanto à sua atividade antitumoral e toxicidade em camundongos Balb/c com tumor de mama 4T1, e comparada aos tratamentos com PTX livre, DXR livre e a mistura de PTX livre:DXR na razão molar de 1:10. As maiores razões de inibição tumoral foram observadas para os tratamentos com PTX:DXR livre e co-encapsulado em lipossomas (66,87 e 66,52%, respectivamente, P>0,05) em relação ao controle. A grande vantagem do tratamento com LCFL-PTX/DXR foi a melhora do perfil de toxicidade cardíaca. Enquanto a degeneração foi observada nos corações de todos os animais tratados com a combinação PTX:DXR livre, nenhum sinal de toxicidade cardíaca foi observado para os animais tratados com o LCFL-PTX/DXR. Assim, LCFL-PTX/DXR permite a coadministração de PTX e DXR e pode ser considerado valioso para o tratamento do câncer de mama.